164333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-adamantil)-2-karboxi-1-azaciklusos vegyületek előállítására
9 164333 10 14. példa: l-(l-Adamantil)-prolin 23 g (0,20 mól) prolint és 46,8 g (0,20 mól) 5 1-trifluormetU-szulfoniloxi-adamantánt hozzáadunk 250 ml vízmentes hexametilfoszforsavtriamidhoz, és a keveréket 72 óra hosszat 85 C°-on tartjuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot oldószerként aceton, metanol és io tömény, vizes ammóniaoldat 100:100:1 arányú keverékét alkalmazva kovasavgélen kromatografáljuk. Olvadáspontja 257-261 C°. Kitermelés 40%. 15. példa: l-(l-Adamantii)-azetidin-2-karbonsav-metilészter 20 a) 2-(l-Adamantilamino)^y-butirolakton 19,8 g (0,12 mól) 2-brónKy-butirolakton, 46,0 g (0,36 mól) 1-aminoadamantán és 535 ml acetonitril keverékét visszafolyatás közben 3 óra hosszat 25 keverjük. Lehűtés után a képződött 1-aminoadamantán-hidrobromidot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot éterrel extraháljuk. Szűrés és az éternek a szűrletből való eltávolítása után a cím szerinti nyers reakcióterméket kapjuk. Ennek 30 etanolból átkristályosított hidrokloridja bomlás közben 277-277,5 C°-on olvad. A sóból felszabadított bázis olvadáspontja 73—76 C°. b) l-(l-Adamantil)-azetidin-2-karbonsav- 35 -metilészter 27,18 g (0,1 mól) 2-(l-adamantilamino)-7-butirolaktont 0-5 C° hőmérsékleten 10,9 g (0,13 mól) nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó 40 100 ml vízben keverünk, és hozzáadunk 20,5 g (0,12 mól) karbobenzoxikloridot. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd éterrel extraháljuk, az extraktumot 10%-os sósavval, majd vízzel mossuk, magnézium- 45 szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 300 ml metanolban oldjuk, amely 3 ml vizet és 4,0 g (0,1 mól) nátriumhidroxidot tartalmaz, és a keveréket egy óra hosszat forraljuk. Ezután a pH-ját híg sósavval beállítjuk 7,5-7,8-ra, 50 és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 300 ml vízmentes piridinben oldjuk, az oldatot 0-5 C°-ra hűtjük, és részletekben hozzáadunk 19,1 g (0,1 mól) p-toluolszulfonilkloridot. A keveréket éjjelen át jégfürdőben keverjük, jeges vízbe 55 öntjük, éterrel extraháljuk, és az éteres oldatból a piridint 10%-os sósavval kimossuk, majd az oldatot háromszor vízzel mossuk. Ezután magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, az oldatot 100ml-re bepároljuk, hozzáadjuk 0,11 mól diazo- 60 metán éteres oldatát, és éjjelen át állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 200 ml 2ml ecetsavat és lg 10%-os palládium-szenet tartalmazó metanolban oldjuk, és Parr-készülékben 3,5 att nyomáson éjjelen át hidrogénezzük. A 65 reakciókeveréket szűrjük, az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 20,7 g (0,15 mól) káliumkarbonátot tartalmazó 300 ml acetonitrilben oldjuk, és 24 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket az előző példában leírt módon feldolgozva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 147-147,5 C°. Kitermelés 20%. 16. példa: l-(l-Adamantü)-azetidin-2-karbonsav /ÍN 1,0 g (2,4-dinitrobenzil)-l-(l-adamantil)-azetidin-2--karboxilátnak 0,5 ml vizet tartalmazó 200 ml metanollal készült oldatát 34 óra hosszat besugározzuk egy 3200 m^ vagy nagyobb hullámhosszú 100 wattos fényforrással. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot dietiléter és víz között megoszlatjuk, és a vizes réteget bepárolva a cím szerinti terméket kapjuk. Olvadáspontja 172-173,5 C°. Kitermelés 20-25%. 17. példa: a) l-(l-Adamantil)-azetidin-2-karbonsavas lítium 50,0 g (0,20 mól) l-(l-adamantil)-2-azetidin-karbonsav-metilésztert és 7,55 g (0,18 mól) lítiumhidroxihidrátot (LiOH* H2 0) 24 óra hosszat 220 ml vízben keverünk. A keveréket szűrjük, a szilárd lítiumsót éterrel és vízzel alaposan mossuk, és szárítjuk. A cím szerinti terméket kapjuk 78,0% kitermeléssel. 300 C° fölött olvad bomlás közben. b) l-(l-Adamantil)-azetidin-2-karbonsav-metilészter-félmaleát 0,23 g (0,002 mól) maleinsavnak 250 ml éterrel készült oldatához hozzáadjuk 0,50 g (0,002 mól) 1 -(1 -adamantil)-azetidin-2-karbonsav-metilészternek 50 ml éterrel készült oldatát keverés közben. A csapadékot szűréssel elválasztva a cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspontja 67,5—71 C°. Kitermelés 93%. A Parkinson-kór az idegrendszer degeneratív betegsége. Három fő tünete az akaratlan reszketés, a merevség és a mozgásgátoltság. Az ilyen állapotban mutatkozó extrapiramidális szindrómák közé tartozik a járás és a testtartás rendellenessége, a szemizmok működészavara és bő nyálfolyás. Az ilyen tünetek kezelésére olyan gyógyszercsoportok alkalmazását kísérelték meg változó sikerrel, mint az antihisztaminok, az antikolinergikumok és amfetaminok. E gyógyszerek alkalmazhatósága azonban mellékhatásaik miatt korlátozott. Az antikolinergikumok például egyes személyeknél akut glaukómát idézhetnek elő: az antihisztaminok álmosságot okozhatnak, és az amfetaminok és hasonló központi idegrendszert izgató szerek a szívpanaszokban is szenvedő betegeknél nem javasolhatók. 5
