164330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminofenilketon-származékok előállítására

9 164330 10 lassú, keverés közben végzett hozzáadásával megsavanyítjuk. A kivált szilárd anyagot, a 0-(6-fluor-2-metil-3-indolil)-propionsavat szűrőre visszük, szárítjuk. Op. 131-133 C°. 2. példa 1. lépés 10 11,06 g /3-(6-fluor-2-metil-3-indolil)-propionsav és 5,06 g trietilamin 70 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben 5,43 g klórhangyasav-etilészter 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük, 5 C° alatti hőmérsékleten. A 15 keverést további 10 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet 4-oxo- 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekán (11,57 g) kloroformos (250 ml) oldatához adjuk, 5 C° alatti hőmérsékleten. A keverést öt órán át folytatjuk szobahőmérsékleten, majd a 20 reakcióelegy alapos mosása következik: vízzel, híg vizes nátriumkarbonát-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal. A szerves oldószer lepárlása után a 8-[ ß -( 6 -fluor-2-metil-3-indolil)-propionil]-4-oxo- 1-fenil-1,3,8- triazaspiro[4,5]dekánt kapjuk, kristályos 25 por alakjában, op. 100,0-105,0 C°. 2. lépés 10,54 g lítiumalumíniumhidrid 40 ml szárított 30 éterrel készült oldatához 16,0 g 8-[j3-(6-fluor-2-metil-3-indolil)-propfl]-4-oxo-l-fenil-1,3,8 -triazaspiro[4,5]dekán 220 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük, keverés és enyhe forralás közben. A keverést és forralást további 5 órán át 35 folytatjuk, és a reakcióelegyet fokozatosan víz és tetrahidrofurán elegyével kezeljük, miközben jéggel hűtjük. A reakcióelegyet vízmentes nátriumszulfáttal való keveréssel szárítjuk, majd leszűrjük. A szűrletet bepárolva a 8-[7-(6-fluor-2-metil-3-indo- 40 lil)-propil]-l-fenil-l,3-8-triazaspiro [4,5]dekánt kapjuk kristályos formájában, op. 165,0-168,0 C°. 3. példa 45 1. lépés 5,72 g lítiumalumíniumliidrid és 200 ml szárított éter elegyéhez 22,1 g 0-(6-fluor-2-metil-3-in- 50 dolil)-propionsav 200 ml szárított éterrel készült oldatát csepegtetjük keverés és enyhe forralás közben. A keverést és forralást 5 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet víz és éter jéggel hűtött elegyéhez cseppenként adjuk hozzá. 55 Az éteres fázist elválasztjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradt olajból vákuumdesztillációval a 6-fluor-2-metil-3-(7-hidroxipropil)-indolt kapjuk, melynek forráspontja 180-190 C°/0,7 Hgmm. Dermedés után olvadáspontja 66,5-68,5 C°. 60 2. lépés 10,35 g 6-fluor-2-metil-3-(7-hidroxipropil)-indol 100 g piridinnel készült oldatához keverés közben 65 19,0 g p-toluolszulfonilkloridot adunk, 30 C° alatti hőmérsékleten. Két órás, szobahőmérsékleten való keverés után az elegyet vízbe öntjük és ecetsavetilészterrel extraháljuk. Az extraktumot híg sósavval mosva és csökkentett nyomáson bepárolva a 6-fluor-2-metü-3-(7-p-toluol-szulfoniloxipropü)-indolt kapjuk nyers olaj formájában. Az ilymódon előállított tozilátot 150 ml dimetilformamidban feloldjuk és 10,5 g lítiumkloridot adunk hozzá 40 C° alatti hőmérsékleten, keverés közben. Több órán át folytatjuk a keverést, majd az elegyet jéghideg vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mosva, vízmentes nátriumszulfát felett szárítva a 6-fluor-2-metil-3-(7-klórpropil)-indolt kapjuk olaj formájában, fp. 172-176 C°/l,3 Hgmm. 3. lépés 11,28 g 6-fluor-2-metil-3-(7-klórpropil)-indol, 11,57 g 4-oxo-l-fenil-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán, 5,3 g nátriumkarbonát, 0,2 g káliumjodid és 100 ml dimetilformamid elegyét 90-100 C° hőmérsékleten 12 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jéghideg vízbe öntjük, a kivált szilárd anyagot szűrőre visszük. Etanolból való átkristályosítás után a 8-[7-(6-fluor-2-metil-3-indolil)-prppil]-4-oxo-l-fenil-l,3,8-tirazaspiro[4,5]-dekánt kapjuk, op.: 210,0-213,0 C°. 4. példa 4,0 g 8-[7-(6-fluor-2-metil-3-indolil)-propil]-4--oxo- l-fenil-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán 60 ml ecetsavval készült oldatába körülbelül 3% ózont tartalmazó oxigénáramot vezetünk 15-20 C° hőmérsékleten, amíg az eredetileg sötét oldat kivilágosodik. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és vizes nátriumhidroxid-oldat lassú hozzáadásával, erőteljes keverés közben meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 85%-os hozammá 8-[7-(2-acetamino-4-fluor-benzoil)-propil]-4-oxo-l-fenil-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekánt kapunk, op.: 190-192,5 C° (bomlás). Az infravörös spektrum sávjainak hullámszáma: 1700, 1643, 3190 cm-1

. 5. példa A 2. vagy 3. példában leírt eljárással állítjuk elő a 8-[7-(l-etil-2-metil-6-fluor-indolil)-propil]-4--oxo-l-fenil-l,3,'8-triazaspiro[4,5]dekánt. Hozam: 90%. A karamell-színű, szilárd termék infravörös spektrumában 1700 és 1620 (gyenge) cirf'-nél észlelhető jellemző sáv. 6. példa A 4. példában leírt eljárással állítjuk elő a 8-[7-(2-N-etil-acetamino-4-fluor-benzoil)-propil]-4--oxo-l-fenil-l,3,8-triazaspiro[4,5]-dekánt. A barna, 5