164330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminofenilketon-származékok előállítására

3 164330 4 A (VÖI) általános képletű /3-(3-indolil)-propionsav-származék, melyből a találmány tárgyát képező eljárásban kiindulási anyagként szereplő IV. általános képletű vegyület nyerhető, az (V) általános képletű o-nitro-benzil-keton-származékból 5 állítható elő az (A) reakcióvázlatban bemutatott úton, amely a következő reakciólépésekből áll: Az (V) általános képletű o-nitro-benzü-ketont a (VT) általános képletű indolszármazékká redukáljuk, a (VI) általános képletű indolt a megfelelő Grig- 10 nard-reagenssé alakítjuk át az R8Mg. Halo-val jelzett alkil-magnéziumhaliddal. A keletkező Grignard-reagenst /J-halogeno-propionitrillel reagáltatjuk, ekkor a (VII) általános képletű 0-(3-indolil)-propionitril-származék keletkezik. A keletkező (VII) 15 általános képletű ß-(3-indolil)-propionitrilt hidrolizáljuk, ekkor a kívánt (VM') általános képletű vegyület keletkezik. Ha szükséges, a (VIII') általános képletű vegyületet alkilezzük a kívánt (VIII") általános képletű vegyület előállítása 20 céljából. A (VIII") általános képletű vegyületben szereplő R1

' szubsztituens bevitele a (VI) vagy (VII) általános képletű vegyület alkilezése révén is lehetséges. 25 A redukció, a folyamat első lépése, alkalmas szerves vagy szervetlen oldószerben, különböző redukálószerek jelenlétében játszódik le. Kedvező redukálószerek például a hidrogén (palládium, nikkel, platina, stb. katalizátorok jelenlétében) és 30 különböző fémek, pl. vas, cink, ón vagy ezek sói savas közegben. A redukció könnyen lejátszódik 10 C° és az oldószer fonáspontja közötti hőmérséklet-intervallumban, és a kívánt (VI) általános képletű vegyület általában nagy kitermeléssel 35 kapható. A Grignard-reakciót, a folyamat következő lépését, a Grignard-reakcióknál általánosan használt eljárással végezzük el. A (VI) általános képletű indol fent említett Grignard-reagensét a szakiroda- 40 lomban jól ismert módon állíthatjuk elő. Kedvező oldószerek a Grignard-reakciónál pl. az éter, tetrahidrofurán, dioxán, anizol, benzol, toluol stb., hőmérséklet-tartomány: —10 C° és az oldószer forráspontja között. A terméket hidrolizálva 45 a kívánt (VII) általános képletű vegyületet általában nagy kitermeléssel kapjuk, és ez az újabb hidrolizáló lépésben tisztítás nélkül használható fel. A (VII) általános képletű vegyület hidrolízisét 5° savas vagy lúgos körülmények között, szokásos hidrolizáló eljárással végezzük el, és a kívánt 0-(3-indolü)-propionsavat általában nagy kitermeléssel kapjuk. A (Vffl"), (VI) vagy (VII) általános képletű 55 indol-vegyület N1-alkilezéséhez pl. a következő alkilező szereket használhatjuk fel: alkil-halogenidet, dialkil-szulfátot, alkil-p-toluol-szulfonátot stb., bázikus vagy kondenzáló-szerek jelenlétében, mint amilyen pl. nátrium-amid, kálium-amid, nátrium-60 -hidrid, nátrium-hidroxid, nátrium-karbonát, alkil-lítium, fenil-lítium, réz(I)cianid, stb. A reakció kedvezően kivitelezhető éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluolban, xilolban, klórbenzolban, dimetilformamidban, alkoholokban, 65 folyékony ammóniában, stb., a 0C° és 140 C° közötti hőmérséklet-tartományban. A kívánt vegyület általában nagy kitermeléssel állítható elő. Az (V) általános képletű o-nitrobenzilketonok, e folyamat kiindulási anyagai, könnyen beszerezhető anyagokból könnyen előállíthatók. A (C) reakcióvázlat egy ilyen példát mutat be (ahol R* jelentése a fenti). A (IV) általános képletű 3-(7-piperidinopropil)-indol-származék, mely a találmány tárgyát képező eljárásban kiindulási anyagként szerepel, a (VIII) általános képletű /3-(3-indolil)-propionsav-származékból állítható elő, a (B) reakcióvázlatban bemutatott kétféle módon. Először a (VIII) általános képletű vegyületet a (IX) általános képletű alkohol-származékká redukáljuk, ezt a (X) általános képletű halogeniddé vagy szulfonáttá alakítjuk, majd a (X) általános képletű vegyület és a (XI) piperidin-származék reakciója a kívánt (IV) általános képletű vegyülethez vezet. A (X) általános képletű vegyületnek a (XI) általános képletű piperidin-származékkal bekövetkező kondenzációs reakcióját inert oldószerben, pl. dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, aromás szénhidrogénben (benzol, toluol, xilol), kis szénatomszámú alkanolokban (etanol, propanol, butanol), kis szénatomszámú alkanolban (aceton, metil-etil-keton, metilizobutil-keton), halogénezett szénhidrogénben (diklóretán, kloroform), éterekben (dietiléter, di-n-butiléter, tetrahidrofurán, dioxán) vagy észterekben (ecetsavetilészter; ecetsavbutilészter) hajthatjuk végre. Bizonyos esetekben a reakciót a hőmérséklet emelésével, méginkább bázikus vagy kondenzálószerek használatával gyorsíthatjuk, így a kívánt (IV) általános képletű 3-(7-piperidinopropil)-indol-származékot nagy kitermeléssel kapjuk. A (XII) általános képletű vegyületet a (VIII) általános képletű vegyületből vagy reakcióképes származékából a (XI) piperidinnel állítjuk elő. Az említett reakcióképes származékok pl. a következők: savhalogenid, savanhidrid, vegyes savanhidrid, p-nitrofenil-észter és hasonlók, az említett vegyes savanhidrid olyan vegyületet jelent, mely a (VIII) általános képletű vegyületből klórhangyasav-etilészter, klórhangyasav-izobutilészter vagy hasonló vegyületek hatására keletkezik. A reakciót legtöbbször bázikus vagy kondenzáló-szerek, pl. trietilamin, piridin, nátriumkarbonát, diciklohexilkarbodiimid stb. jelenlétében hajtjuk végre, inert szerves oldószerben. Az így kapott (XII) általános képletű vegyület redukcióval alakítható át a kívánt (IV) általános képletű vegyületté. Bár a redukcióhoz különböző redukálószerek használhatók, a legkedvezőbbnek fémhalogenidek, pl. lítium-alumíniumhidrid használata bizonyult, inert szerves oldószerben, pl. éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluolban stb. Az így kapott (IV) általános képletű 3-Cy-piperidino-propil)-indol vegyület a szakirodalomban ismert módon egy sav sójává alakítható. 2