164330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminofenilketon-származékok előállítására
5 164330 6 A fent említett eljárással készült, (IV) általános képletű 3-(7-piperidino-propil)-indol-származékokra példák a következők: 8-[7-(2-metil-3-indolil)-propil]-4-oxo-l - 5 -fenil-1,3,8-triazaspiro-[4,5]dekán, 8-(7-(2-metil-6-fluor-3-indolÜ)-propil)-4' -oxo- 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekán, 8-(7-(6-fluor-3-indolil)-propil)-4-oxo-lfenil-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán, 10 8-(7<l-etil-2-metil-6-fluor-3-indolil)-propil)-4-oxo- 1-fenil-l ,3,8-triazaspiro [4,5]dekán, 8<7-(l,2-dimetil-6-fluor-3-indolil)-propü)4-oxo-l-fenil-l ,3,8-triazaspiro 15 [4,5]dekán, 8<7-(2-metü-5-fluor-3-indolil)-propil)-4-oxo-l-fenil-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán. A (II) általános képletű aminofenilketonokat az 20 előbbiekben kapott (IV) általános képletű 3-7-piperidino-propü-indolok vagy ezek sói, valamint egy oxidálószer reakciójával kapjuk. Az oxidatív hasításhoz oxidálószerként például ózont, hidrogénperoxidot, perhangyasavat, perecetsavat, per- 25 benzoesavat, krómsavat, káliumpermanganátot vagy nátriumperjodátot alkalmazhatunk, azonban egyéb oxidálószereket is felhasználhatunk. A reakció általában könnyen lezajlik szobahőmérsékleten, de a hőmérséklet szükség szerint 30 magasabb vagy alacsonyabb is lehet aszerint, ahogyan a reakció szabályozása megkívánja. Az oxidálószer célszerűen krómsav vagy ózon lehet. A reakciót előnyösen oldószerben végezzük, ennek kiválasztása az alkalmazott oxidálószertől függ. A 35 következő oldószerek használhatók fel: víz, aceton, széntetraklorid, kloroform, ecetsav, hangyasav, kénsav stb. Az oxidálószert sztöchiometrikus vagy annál nagyobb mennyiségben alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklet a felhasznált oxidálószertől 40 függően változik. Ha az oxidációt krómsawal, jégecetben hajtjuk végre, célszerű az egyenértéknyi mennyiségű krómsav 2-3-szorosát használni és a reakciót szobahőmérsékleten végezni. A 3-(7-piperidinopro- 45 pil)-indol-származékot vagy ennek sóját oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk, az oxidálószert keverés közben adjuk az oldathoz vagy a szuszpenzióhoz. A reakció általában kb. 24 órán belül befejeződik. 50 Ha az oxidációhoz ózont használunk, a reakciót szobahőmérsékleten célszerű végrehajtani. A 3-(7-piperidinopropil)-indol-származékot vagy sóját oldószerben, pl. hangyasavban, ecetsavban, széntetrakloridban oldjuk vagy szuszpendáljuk és 55 ózonnal kevert oxigént buborékoltatunk át az oldaton vagy szuszpenzión, keverés közben. A kívánt (II) általános képletű aminofenilketon-származékot kirázással vagy szűréssel, előzetes 60 semlegesítés után vagy anélkül különítjük el, a nyers reakcióelegyből. A terméket, ha szükséges, alkalmas oldószerből, pl. etanolból, izopropanolból stb. történő átkristályosítással tisztítjuk tovább, a szokásos módon. 6S A kapott (II) általános képletű vegyület a megfelelő dezacüezett, (III) általános képletű vegyületté hidrolizálható. A hidrolízis savas vagy lúgos körülmények között, a szokásos hidrolizáló eljárással oldható meg. Az így nyert (I) általános képletű aminofenilketon-származék savval a megfelelő sóvá alakítható át, a szakirodalomból ismert módon. Dyen, gyógyászatilag alkalmazható sók pl. a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, szulfamát, citrát, laktat, maleát, malát, szukcinát, tartarát, cinnamát, acetát, benzoát, glukonát, aszkorbát, stb. A fent említett módszerrel a következő aminofenilketonok állíthatók elő: 8-[7-(2-acetamino-benzoil)-propil]-4-oxo-l-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekán, 8-[7-(2-acetamino-4-fluor-benzoil)-propil]-4-oxo-l-fenÜ-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán, 8-[7-(2-amino-4-fluor-benzoil)-propil]-4--oxo-l-fenil-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán, 8-[7-(2-etilamino-4-fluor-benzoil)-propil]-4-oxo-l-fenil-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán, 8-[7-(2-metilamino-4-fluor-benzoil)-propil ]-4-oxo-l-fenil-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán, 8-[7-(2-N-etilacetamino-4-fluor-benzoil)-propil]-4-oxo- 1-fenil-l ,3,8-triazaspiro [4,5]dekán, 8-[7-(2-acetamino-4-klór-benzoil)-propil]-4-oxo-l-fenil-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán. Az (I) általános képletű aminofenilketonok vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik erős hatást gyakorolnak a központi és autonóm idegrendszerre. A farmakológiai értékelés szerint e vegyületek a központi idegrendszerre és autonóm idegtevékenységre depresszáns hatást fejtenek ki. Néhány közülük hatásosabb a patkányok feltételes menekülési reflexének késleltetésében, mint a klórpromazin 2-klór-10-(3-dimetilamino-propil)-fenotiazin. Az új vegyületek apomorfin- és metamfetamin- 1-fenil-2-metilamino-propán-antagonista hatása szintén nagyobb, mint a klórpromaziné. A vegyületek apomorfin-antagonista hatását P.A.J. Janssen és munkatársai módszerével [Arzneimittelforschung 10, 1003-1005 (I960)], patkányon vizsgáltuk. Szubkután adagolás esetén a 8 - [7 -(2-acetarrdno-4-fluor-benzofl)-propU]-4-oxo-1 -fénil-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán („A" vegyület) EDS0 -értéke 0,15 mg/kg a 8-[7<2-amino-4-fluor-benzoil)-propü]-4-oxo-l-fenü-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán („B" vegyület) ED50 -értéke 0,15 mg/kg, míg a 8-[7-(2-etilamino-4-fluor-benzoil)-propil]-4--oxo-l-fenil-l,3,8-triazaspiro[45,]dekán („C" vegyület) EDS0 -értéke 0,10 mg/kg volt. Ugyanebben a kísérletben a rokonszerkezetű ismert 8-[4,4-bisz-(p-fluor-fenil)-butil]-l-fenil-l,3,8-triazaspiro[4,5]-dekan-4-on (Fluspirilen) EDS0 -értéke 2,00 mg/kg. A feltételes menekülési reflex visszaszorításában kifejtett hatást P.A.J.Janssen és munkatársai módszerével [Arzneimittelforschung 11, 1037-1043 (1961) ], patkányon vizsgáltuk. Szubkután adagolás esetén az „A", „B" és „C" vegyület ED50 -értéke rendre 0,01 mg/kg, 0,01 3
