164327. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyettesített-5-fenil-7-halogén -1,3-dihidro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on-származékok előállítására

17 164327 18 izopropilalkohol és izopropiléter elegyéből átkristályosítjuk. Ilymódon színtelen prizmás kristályok alakjában kapjuk az l-($7-dihidroxi-propil)-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont, amelynek olvadáspontja 154—155 C°. Hozam: 5 77%. 15. példa: 10 1 g l-(j3 7-diacetoxi-propil)-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro- 2H-l,4-benzodiazepin-2-on 15 ml metanollal készített oldatához 0,4 g nátriumhidroxid 1 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 10 óra hosszat keverjük, majd 15 jeges vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot izopropiléterbó'l kristá- 20 lyosítjuk, majd izopropilalkohol és izopropiléter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 1-(JS -y-dihidroxi-propil)-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, amely 154-155 C°-on olvad és azonos a 14. példa szerint kapott 25 vegyülettel. Hozam: 86%. 16. példa: 30 2 g l-(j3 7-epoxi-propil)-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 15 ml jégecetben oldunk és az oldatot 5 óra hosszat melegítjük 70—80 C° hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, vizes ammóniumhidroxid-oldat- 35 tal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítjük és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékként kapott l-(7-acetoxi-/3-hidroxi-propil)-5-- f e n il - 7 - klór-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont 40 metanolban oldjuk, 0,5 g nátriumhidroxid 1 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá, az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük, majd jeges vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres kivonatokat egyesítjük, telített 45 vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot izopropiléterből kristályosítjuk, majd izopropiléter és izopropilalkohol elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott l-(j3 7- 50 -dihidroxi-propil)-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-on 154—155C°-on olvad és azonos a 14. példa szerint kapott vegyülettel. Hozam: 75%. 17. példa: 1 g l-(ß 7-epoxi-propil)-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 10 ml metanollal készí- 60 tett oldatát hozzáadjuk 0,5 g nátrium-metoxid 10 ml toluollal készített oldatához. Az elegyet 5 óra hosszat keverjük 80—90 C° hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 65 éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot kloroformban oldjuk és szilikagélen kromatografáljuk. Kloroform és etilacetát 1:1 térfogatarányú elegyével eluálunk, az eluátumból szilárd termék alakjában kapjuk az l-(ß-hidroxi-7-rnetoxi-propil)-5--fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont. Metilénklorid és izopropiléter elegyéből történő átkristályosítás után 116—118C°-on olvadó színtelen prizmás kristályok alakjában kapjuk e vegyületet. Hozam: 67%. 18. példa: 3 g izopropilaminhoz hozzáadjuk lg 1-0? 7--epoxi-propü>5-feiul-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 10 ml izopropilalkohollal készített oldatát. Az elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk és szilikagélen adszorbeáltatjuk. Kloroform és etanol 1:1 tf./tf. arányú elegyével eluálunk, ilymódon viszkózus olaj alakjában kapjuk az l-()3-hidroxi-7-izopropilamino-propil)- 5-fenil-7-klór-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont. Ezt az olajszerű terméket éterben oldjuk és az oldathoz feleslegben levő mennyiségi éteres hidrogénklorid-oldatot adunk. Ennek hatására kiválik \ az l-(^-hidroxi-7-izopropüamino-propil)-5-fenil-7--klór-l,3-dihidro- 2H-l,4-benzodiazepin-2-oiwlihidroklorid, higroszkópos termék alakjában. Ezt a dihidrokloridot aceton és metanol elegyében oldjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Ezt a műveletet többször megismételjük, amikoris a kristályos monohidiokloridot kapjuk végső termékként. Izopropilalkohol és metilénklorid elegyéből történő átkristályosítás után színtelen prizmás kristályok alakjában kapjuk az 1 -(/3-hidroxi-7-izopropüamino-propil)-S-fenil-7--klór-l,3-dihidro-2H-l,4- benzodiazepin-2-on-monohidrokloridot, amely 257-258 C°-on bomlás közben olvad. Hozam: 64%. 19. példa: A 18. példában leírt eljárással dolgozunk, az ott említett l-(/3 7-epoxi-propil)-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on helyett azonban 1 -(j3 7-epoxi-propil)-5-(o-fluorfenil>7-klór-l,3^Hhidro-2H-l,4^benzodiazepin-2-ont alkalmazunk kiindulóanyagként, egyenértékű mennyiségben. Ilymódon l-(j3-hidroxi-7-izopropilamino-propil)-5-(o- fi u o r f enil)-7-klór-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-mononidrokloridot kapunk, amely 239-242 C° -on bomlás közben olvad. Hozam: 58%. 20. példa: 1 g 2-()3-hidroxi-7-metoxi-propilamino)-5-klór-benzofenon 15 ml metilénkloriddal készített olda-9