164327. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyettesített-5-fenil-7-halogén -1,3-dihidro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on-származékok előállítására
15 164327 16 hőmérsékleten. Ezután 4,9 g glicidil-metiléter 40 ml metanollal készített oldatát adjuk az elegyhez és 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, éterrel extraháljuk, az éteres 5 kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátriurnklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot kloroformban oldjuk és szilikagélen kromatografáljuk. Kloroform és 10 etilacetát 1:1 térfogatarányú elegyével eluálunk, az eluátumból szilárd termék alakjában kapjuk az 1 -(|3-hidroxi-7-metoxi-propil)-5-fenil-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont. Metilénklorid és izopropiléter elegyéből történő átkristályosítás 15 után 116-118 C° -on olvadó színtelen prizmás kristályokat kapunk. Hozam: 75%. 8. példa: 20 A 7. példában leírt módon dolgozunk, de glicidil-metiléter helyett egyenértékű mennyiségű glicidolt alkalmazunk. Ilymódon l-(j3 7-dihidroxi-propil)-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiaze- 25 pin-2-ont kapunk, amely 154-155 C°-on olvad. Hozam: 68%. 9. példa: 30 A 7. példában leírt módon dolgozunk, de glicidil-metiléter helyett glicidil-etilétert alkalmazunk egyenértékű mennyiségben. Ilymódon l-(0--hidroxi-7-etoxi-propil)-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H- 35 -l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk halványsárga színű viszkózus olaj alakjában. Hozam: 74%. Caj x 1; 3450 cm" 1 (-OH), 1660 cm"1 ON-CO-). 10. példa: 2,6 g nátrium-metoxid 200 ml vízmentes toluollal készített szuszpenziójához 10 g 5-fenil-7- 45 -klór-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont adunk és az elegyet 1 óra hosszat keverjük 60 C° hőmérsékleten. Ezután 12,8 g l,2-epoxi-3-izopropilamino-propán 80 ml etanollal készített oldatát adjuk a reakcióelegyhez és 10 óra hosszat 50 forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az elegyet azután lehűtjük, jeges vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatot telített vizes nátíiumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, 55 majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot éterben oldjuk és feleslegben levő éteres hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá. Ilymódon 1- (ß-hidroxi-7-izopropilarnino-propil)-5-fenü-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4- benzodiazepin- 60 -2-on-dihidrokloridot kapunk higroszkópos termék alakjában. Ezt a dihidrokloridot aceton és metanol elegyében oldjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Ezt a műveletet 65 néhányszor megismételjük, ilymódon kristályos monohidroklorid alakjában kapjuk a fenti vegyületet. Izopropilalkohol és metilénklorid elegyéből történő átkristályosítás után színtelen prizmás kristályok alakjában kapjuk az l-(j3-hidroxi-7-izop r o pilamino-propiT> 5-fenil-7-klór-l ,3-dihidro-2H-1,4-b e nzodiazepin-2-on-monohidrokloridot, amely 257—258 C°-on bomlás közben olvad. Hozam: 66%. 11. példa: A 10. példában leírt módon dolgozunk, de az ott említett 5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on helyett egyenértékű mennyiségű 5 - ( o-fluorfenil)-7-klór-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont alkalmazunk kiindulóanyagként. Ilymódon l-(|3-hidroxi-7-izopropilamino-propil)-5-(o-fluorfenil)-7-klór- 1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on-monohidrokloridot kapunk, amely 239-242 C°-on bomlás közben olvad. Hozam: 64%. 12. példa: A 7. példában leírt módon dolgozunk, de az ott említett • glicidil-metiléter helyett egyenértékű mennyiségű glicidil-metakrilátot alkalmazunk. Ilymódon l-(ß 7-dihidroxi-propil)-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, amely 154-155 C°-on olvad. Hozam: 81%. 13. példa: 1 g l-(j3 7-epoxi-propil)-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on kloroformmal készített oldatát egy kloroformban szuszpendált 20 g szilikagéllel töltött oszlopra öntjük. Adszorbeáltatás után az oszlopot kloroformmal kezeljük, majd éjjelen át állni hagyjuk és azután etilacetáttal eluálunk. Az eluátumból kapott szilárd terméket izopropiléter és izopropilalkohol elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott l-(j3 7-dihidroxi-propiT> -5-fenil-7-klór-l ,3- dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2--on 154-155 C°-on olvadó színtelen prizmás kristályokat képez. Hozam: 79%. 14. példa: 1 g l-(07-epoxi-propil)-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 20 ml acetonnal készített oldatát 10 C° alatti hőmérsékletre hűtjük, majd 5%-os vizes kénsavoldatot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 óra hosszat kezeljük, majd jeges vízbe öntjük, vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot izopfopiléterből kristályosítjuk, majd 8
