164320. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 4-(2-aciloxi-3-helyettesített aminp-propoxi)-9-fluorenonok előállítására
3 164320 4 A 8281M számú francia gyógyszerszabadalmi leírás 4-[3-(kevés szénatomos)-alkilamino-2-hidroxi-propoxi]-9-fluorenonokat ismertet, és közli, hogy ezek a vegyületek blokkolják az adrenerg )3-receptorokat. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik az ismert vegyületek és analógjaik észterei, és azoktól és más ismert gyógyszerkészítményektől hatás tekintetében főleg abban különböznek, hogy j3-blokkoló hatásuk különösen tartós. Ezenkívül kitűnnek jó, eltűrhetőségükkel, és nagy hatásosságukkal. így például klinikai kísérletekben a 6. példa szerint előállított termékből 3,125 mg ugyanolyan hatásos volt, mint 5 mg 4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-indol (a 154 041 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban az 1. példa szerint előállított vegyület) vagy 100 mg 1-izopropilamino-3-(l-naftiloxi)-propán-2-ol-hidroklorid. 3,125 mg találmány szerint előállított vegyület beadása után 24 órával a 6. példa szerinti termék maximális hatásának még az 50%-át mértük. A megfelelő mennyiségű 4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-indol, illetve az l-izopropilamino-3-(l-naftiloxi)-propán-2-ol-hidroklorid maximális hatásának 34, illetve 16%-a volt 24 óra múlva észlelhető. A találmány szerint az I általános képletű új vegyületek és savaddiciós sóik úgy állíthatók elő, hogy a) egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben R! a fenti jelentésű — acilezünk, R2—COOH általános képletű savval és/vagy az R2 —COOH általános képletű sav reakcióképes származékával — e képletben R2 jelentése a fenti -, vagy b) az I általános képlet keretébe tartozó la általános képletű vegyületek előállítására — ebben a képletben Rt' 1—5 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 2 vagy 3 szénatomos karbalkoxicsoporttal szubsztituált 1—3 szénatomos alkilcsoportot vagy olyan legfeljebb 12 szénatomos fenilalkilcsoportot jelent, amelynek fenilcsoportját legalább 2 szénatom választja el a nitrogénatomtól, és,R2 ' adott esetben egy vagy két halogénatommal szubsztituált 1—17 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben metilcsoporttal szubsztituált 3—6 szénatomos cikloalkilcsopor/ tot, adott esetben halogénatommal vagy metilvagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot, heteroatomként egy oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoportot, benzilcsoportot vagy 2 vagy 3 szénatomos karbalkoxicsoporttal szubsztituált 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent - égy III általános képletű vegyületet -ebben a képletben R,' és R2' a fenti jelentésűek - debenzilezünk, és kívánt esetben az a) vagy b) eljárásváltozat szerint előállított I általános képletű vegyületeket savval reagáltatva átalakítjuk savaddiciós sóikká. A példákban leírt kísérletek során az a) eljárásváltozat szerinti acilezést 25-75%, a b) eljárásváltozat szerinti debenzilezést 10—50% kitermeléssel hajtottuk végre. Az I általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik a következőképpen állíthatók elő: a) a találmány szerinti eljárás a) változata 5 szerint egy II általános képletű vegyülethez feleslegben R2COOH általános képletű savat adunk — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű -, és az így kapott reakciókeverékhez hozzáadjuk feleslegben a megfelelő anhidridet. 10 Kívánt esetben iners szerves oldószerben, például hexametapolban, klórozott alifás szénhidrogénben, például kloroformban, ciklusos vagy nyílt láncú éterben, például dioxánban dolgozhatunk. A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és 15 mintegy 100 C° között változtatható. A reakcióidő a reakcióhőmérséklet függvénye. A reakciókeveréket több órás keverés után úgy dolgozhatjuk fel, hogy jégre öntjük, lúggal vagy ammóniával meglúgosítjuk, és egy vízzel nem 20 elegyedő iners szerves oldószerrel, például etilacetáttal, ciklusos vagy nyílt láncú éterrel, például dietiléterrel vagy klórozott alifás szénhidrogénnel, például metilénkloriddal kirázzuk. A feldolgozást természetesen kíméletesen kell 25 végezni, különben az észtercsoport ismét lehasadna. Az R2 COOH általános képletű sav elhagyható, ha a II általános képletű vegyületeket megfelelő ásványi savas só, például klorid formájában 30 használjuk, akkor az acilezést savanhidriddel végezzük. Az aminopropoxi-oldallánc aminocsoportjának protonozásával kizárható az N-acileződés veszélye, de a protonozás nem elengedhetetlen, kiváltképp akkor nem, ha Rj egy tercier 35 szénatomon át kapcsolódik a nitrogénatomhoz. Ha például sósav jelenlétében dolgozunk, akkor az I általános képletű vegyületek hidrokloridként kristályosodnak ki, ami feleslegessé teszi a reakciókeverék feldolgozását. 40 Az acilezés természetesen savhalogenidek segítségével is elvégezhető. Ebben az esetben előnyösen szobahőmérsékleten, illetve kissé magasabb hőmérsékleten dolgozunk. A találmány szerinti eljárás b) változata 45 szerinti debenzilezést a gyakorlatban például egy katalizátor, előnyösen palládium jelenlétében, iners szerves oldószerben, például etilacetátban jégecetben, ciklusos vagy nyílt láncú éterben, például dietiléterben, előnyösen szobahőmérsékle-50 ten és atmoszférikus nyomáson való hidrogénezéssel végezzük. A hidrogénezés befejeztével a katalizátort kiszűrjük, és a szüredéket bepároljuk. A II általános képletű vegyületek ismertek, (1812 073 sz. NSzK-beli nyilvánosságrahozatali 55 irat) vagy ismert vegyületekkel analóg módon állíthatók elő 4-epoxipropoxi-9-fluor-enonnak megfelelő aminnal való reagáltatásával. A III általános képletű vegyületek újak, és például egy IV általános képletű vegyületnek 60 — ebben a képletben Rj' a fenti jelentésű — egy (R2 'GO) 2 0 általános képletű anhidrid feleslegével — ebben a képletben R2 ' a fenti jelentésű — 20—100C°-on való reagáltatásával állíthatók elő. A III általános képletű vegyületeket tartalmazó 65 reakcióelegy az a) változatban az I általános 2
