164320. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 4-(2-aciloxi-3-helyettesített aminp-propoxi)-9-fluorenonok előállítására

5 164320 6 képletű vegyületek előállításánál leírtak szerint dolgozható fel. A IV általános képletű vegyületek részben ismertek, (1812 073 sz. NSzK-beli nyilvánosságrahozatali irat), és 4-(2,3-epoxipropoxi)-9-fluor- s enonoknak a megfelelő benzilaminnal való reagáltatásával állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik eddig nem szerepeltek az irodalom- 10 ban. Az új vegyületek állatkísérletekben értékes farmakológiai tulajdonságokat mutattak, és ezért gyógyszerként alkalmazhatók. A vegyületek elsősorban vérkeringésszabályozók: 15 spontán verő izolált tengerimalac-pitvarban literenként 0,02-10 mg koncentrációnál gátolják a pozitív-inotróp adrenalin hatást, narkotizált macskán végzett infúzió (hatékony kumulatív adag 0,1-3 mg/kg) gátolja az izoproterenol (3,4-dihid- 20 roxifenil-j3-propilamino-cianol-szulfát által kiváltott tachikardiát és vérnyomáscsökkenést. Az új anyagok eszerint blokkoló hatást gyakorolnak az adrenerg j3-receptorokra. 25 Ez a j3-blokkoló hatás tartós, amint az altatott és éber kutyákon végzett kísérletekből kitűnt. Az új anyagok ezért többek között a 30 koszoruérbetegségek megelőzésére és gyógyítására, különösen angina pectoris, hiperkinetikus szívtünetek és izom-hipertróf szubvalvuláris aortaszűkület eredményezte állapotok kezelésére használhatók. Antiáritmiás hatásuk alapján ezenkívül a szívrit- 35 mus-zavarok kezelésére is alkalmasak. Az adagolást természetesen az alkalmazott anyag, a beadási mód és a kívánt kezelés szerint változtatjuk. Általában kielégítő eredmény érhető 40 0,1-10 mg/kg testsúly adagokkal, a kezelést naponta egy adaggal vagy szükség esetén két részadaggal végezzük. Nagyobb emlősök részére a napi adag 10-500 mg hatóanyag, a megfelelő készítmények például perorális beadásra általában 45 5—500 mg hatóanyag mellett szilárd vagy cseppfolyós hordozó anyagokat vagy hígítószereket tartalmaznak. Különösen alkalmasnak bizonyult többek 5

0 között a 4-(3-terc-butilamino-2-ciklohexilkarboniloxi-propoxi)-9-fluorenon, 4-(3-terc-butilamino-2--pivaloiloxi-propoxi)-9-fluorenon, 4-(3-terc-butilamino-2-klóracetoxi-propoxi)-9-fluorenon, 4-(3-terc-butilamino-2-kaprinoiloxi-propoxi)-9-fluorenon és 55 4-(2-klóracetoxi-3-izopropilamino-propoxi)-9-fluorenon. Gyógyszerként az I általános képletű vegyületeket, illetve fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóikat önmagukban vagy megfelelő gyógyszerké- 60 szítményként adhatjuk be. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást korlátozás szándéka nélkül. Valamennyi hőmérsékleti adatot Celsius-fokban adtunk meg, és azok korrigálatlanok. 65 1. példa 4-(2-Acetoxi-3-terc-butilamino-propoxi)-9--fluorenon-hidrogénmaleinát 6,5 g 4-(3-terc-butilamino-2-hidroxi-propoxi)-9-fluorenont 12 g jégecetben oldunk, és az oldatot 2,14 g ecetsavanhidrid hozzáadása után 15 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket jégre öntjük, 10%-os vizes ammónia oldattal meglúgosítjuk, metilénkloriddal extraháljuk, a kivonatot magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott cím szerinti vegyületet hidrogénmaleináttá alakítjuk, és etanol-aceton elegyből átkristályosítjuk. Prizmás kristályokat kapunk. Olvadáspontja 167-169°. 2. példa 4-(3-terc-Butilamino-2-heptanoiloxi-propoxi)-9-fluorenon-hidroklorid 3,62 g 4-(3-terc-butilamino-2-hidroxi-propoxi)-9-fluorenon-hidrokloridot szobahőmérsékleten 18 órán át 30 g önántsavkloriddal keverünk. A keletkezett oldatból a cím szerinti vegyület hidrokloridja kikristályosodik. Szűréssel elválasztjuk, és a nyers terméket metilénkloridból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 169—171°. 3. példa 4-[3-terc-Butilamino-2-(4-klórbutiriloxi)-propoxi]-9-fluorenon-hidrogénoxalát Az 1. példa szerint járunk el, de jégecet és ecetsavanhidrid helyett 4-klórvajsavat és 4-klórvajsavanhidridet használunk. A terméket etanol és etilacetát elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyület 193-195° olvadáspontú hidrogénoxalátját kapjuk. 4. példa 4-( 2-Benzoiloxi- 3-terc- b utilamino-propo xi)-9-fluorenon-hidrogén-maleinát Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azonban jégecet és ecetsavanhidrid helyett benzoesavat és benzoesavanhidridet használunk. A cím szerinti vegyület hidrogénmaleinátját kapjuk. Olvadáspontja 212-214° (metanolból). 5. példa 4-(3-terc-Butilamino-2-ciklohexilkarboniloxi-propoxi)-9-fluorenon-hidrogénmaleinát Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azonban jégecet és ecetsavanhidrid helyett ciklo-3