164319. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-metil-8béta-ureidometil-ergolének előállítására
7 164319 8 ismert módon extrahálva nyersterméket kapunk, amelyet 50-szeres mennyiségű kovasavgélen kromatografálva tisztítunk. A kapott terméket acetonból kristályosítjuk. Olvadáspontja 190-191° (bomlik): [a]h° =+67,3° (c = 0,508, metanolban). A kiindulási anyagként használt 6-metil-8(3-aminometil-ergolént a következő módon állítjuk elő: a) 6-Metil-8|3-meziloximetil-ergolén 25 g (98,5 mmól) lizergolt 150 ml piridinben és 250 ml acetonitrilben szuszpendálunk, és hozzáadjuk 22,6 ml (290 mmól) metánszulfonsavkloridnak 50 ml acetonitrillel készült oldatát. Hozzáadás közben a hőmérséklet nem emelkedhet 30° fölé. Két óra hosszat 25° -on való keverés után lehűtjük -20°-ra, hozzáadunk 200 ml metanolt, majd vízbe öntjük. 2 n ammóniaoldattal lúgosra beállítjuk, és 4 ízben 1—1 liter 3:1 arányú metüénklorid-metanol-eleggyel extraháljuk. A szerves fázisokat 2 ízben vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vizsugárszivattyúval létesített vákuumban szárazra pároljuk. Aktívszénnel színtelenítjük, és metilénklorid és etanol 2:1 arányú elegyéből kristályosítva a kívánt terméket kapjuk, amely 160—17 5°-on nem jellemző bomláspontú. [a]o0 = +83,6° (c = 0,5, metanol és metilénklorid 1:1 arányú elegyében): [a]D° = + 60,l° (c=l, dimetilformamidban). b) 6-Metil-8j3-azidometil-ergolén j 30 g (90 mmól) 6-metil-8|3-meziloximetil-ergorent 80°-on feloldunk 300 ml hexametilfoszforsavtriamidban, és hozzáadjuk 29,4 g (450 mmól) nátriumazidnak 100 ml vízzel készült oldatát. Három óra hosszat 80°-on való keverés után a reakcióelegyet 25°-ra lehűtjük, és erőteljes keverés közben 4 liter vízbe öntjük. A képződött csapadékot leszűrjük, és a szűrőmaradékot feloldjuk, 1,5 liter metilénkloridban. Választótölcséren a vizet elválasztjuk, és a metilénkloridos oldatot nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldatot aktívszénnel színtelenítjük, majd szűrjük. Vákuumban 30°-on kis térfogatúra bepárolva vattaszerű azid kristályosodik ki. Olvadáspontja 191-193° (bomlik): ta]b° = + 86,5° (c = 0,5, dimetilformamidban). c) 6-Metil-8/3-aminometil-ergolén 19,8 g (71 mmól) 6-metil-8j3-azidometil-ergolént feloldunk 340 ml dimetilformamidban, és 0-5°-on részletekben hozzáadjuk 160 g (710 mmól) ónkloridnak 1065 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal készült szuszpenzióját. Két óra hosszat 25°-on keverjük, majd szűrjük. A szüredéket és a szűrési maradékot 9:1 arányú metilénklorid-metanol-eleggyel alaposan extraháljuk. A szerves fázisokat 2 ízben vízzel mpssuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és aktívszénnel színtelenítjük. Szárazra párolva enyhén ibolya színű habot kapunk, amelyet etilacetát-metanol-metilénklorid- elegyből kristályosítva tiszta termék keletkezik. Olvadáspontja: 232-234° (bomlik), [a]2 D ° = +90,5° (c = 0,503, metanolban). 7. példa 6-Metil-8j3-(ureidometil)-ergolén 5 17,3 g (68,5 mmól) 6-metil-8/5-aminometil-ergolént feloldunk 250 ml metanolban, hozzáadunk 137 ml n sósavat, 5,64 g (69,5 mmól) káliumcianátot és 10 ml vizet. Két óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk az elegyet, majd ismét hozzáírj adunk 75 ml n sósavat, 5 g káliumcianátot és 80 ml vizet. A reakcióoldatot további 2 óra hosszat visszafolyatási hőmérsékleten tartjuk, majd vízbe öntjük, és 2:1 arányú metilénklorid-izopropanoleleggyel a szokott módon extraháljuk. Az 15 oldószer elpárologtatása után barna habot kapunk, amelyet 50-szeres mennyiségű alumíniumoxidon kromatografálva tiszta termékhez jutunk. Etanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 232° (bomlik): 20 fal© -+ 75,8° (c = 1, metanolban). Hidrogénoxalátjának olvadáspontja 198° (bomlik). 8. példa 25 6-Metü-80<3-metil-ureido-metiT)-ergolén 13 g (51,7 mmól) 6-metil-8j3-aminometil-ergolént feloldunk 650 ml dioxánban, és hozzáadunk 30 5,79 g (101 mmól) metilizocianátot. Tíz percig visszafolyatás közben forraljuk, majd rotációs bepárlón szárazra pároljuk. Sötétbarna habot kapunk, amelyet 300 ml etanolban feloldunk, és hozzáadunk 59,2 ml n sósavat. A kapott kris-35 tályos terméket ismét etanolból kristályosítva a cím szerinti vegyület hidrokloridjához jutunk. Olvadáspontja 188-190°: [a]2 D ° = +116,9° (c=l,02, metanolban). 40 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű új 6-metil-8/3--ureidometil-ergolének és savaddiciós sóik előállí-45 tására - ebben a képletben Rí és R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy együtt egy legfeljebb 5 szénatomos alkiléncsoportot jelentenek — azzal jellemezve, hogy 50 a) a II képletű savazidot aprotikus oldószerben izocianáttá való átalakulás után egy III általános képletű aminnal - ebben a képletben Rí és R2 a fenti jelentésűek - reagáltatjuk, vagy b) az V képletű vegyületet egy Via vagy 55 olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében Rí hidrogénatomot és R2 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, egy VIb általános képletű reakcióképes szénsavszármazékkal reagáltatjuk — ezekben a kép-60 letekben R! és R2 a fenti jelentésűek, ás R 3 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent — és az a) vagy b) eljárásváltozat szerint kapott terméket kívánt esetbén átalakítjuk savaddiciós 65 sójává. (Elsőbbsége: 1972. május 17.) 4
