164319. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-metil-8béta-ureidometil-ergolének előállítására
5 164319 6 A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. Amennyiben a kiindulási anyagok előállítását nem adjuk meg, akkor ezek ismertek vagy ismert módon vagy ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. 2. példa 55 6-Metil-8j3-[3-(n-butil)-ureido-metil]-ergolén 9,1 g (29,6 mmól) 6-metil-9-ergolén-8|3-acetsavazidot 300 ml kloroformban 15 perc alatt elfőzünk, 60 majd hozzáadunk 2,95 ml (30 mmól) n-butüamint, és 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A feldolgozáshoz vízbe öntjük, és metflénkíoriddal 3 ízben extraháljuk. A szerves fázisokat 2 ízben vízzel mossuk, és nátriumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert vízsugár- 6 * szivattyúval létesített vákuumban eltávolítva a nyers bázist kapjuk, amelyet acetonból kristályosítva tisztítunk. Olvadáspontja 173°. Az etanolból kristályosított hidroklorid olvadáspontja 274° (bomlik). [aß 0 =+104° (c=l,0, metanolban). 6. példa 6-Metil-8(3-(3,3-dimetil-ureido-metil)-ergolén 30,8 g (121,8 mmól) 6-metil-8j3-aminometil-ergolént feloldunk 500 ml piridinben, és —10°-on hozzáadjuk 13,4 ml (146,1 mmól) dimetilkarbamoilkloridnak 90 ml piridinnel készült oldatát. Öt percig -10°-on majd 10 percig 20°-on keverjük. A reakciókeverékhez hozzáadunk 750 ml 4:1 arányú metilénklorid-metanol-elegyet, és , 250 ml 2 n nátriumkarbonát-oldatot, és erőteljesen rázzuk. Metilénklorid és etanol 4:1 arányú elegyével i 1. példa 10 6-Metil-8j3-(3,3-dimetil-ureido-metil)-ergolén 10,91 g (35,6 mmól) 6-metil-9-ergolén-8|3-ecetsavazidot feloldunk 200 ml vízmentes kloroform- 15 ban, és 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. Hozzáadjuk 3,5 g (77,8 mmól) dimetilaminnak 90 ml kloroformmal készült oldatát, és további 35 percig forraljuk visszafolyatás közben. Az oldószernek rotációs bepárlón való elpárologtatása 20 után a barna habot feloldjuk 400 ml acetonban, és aktívszénnel színtelenítjük. Kis térfogatra való bepárlás után kristályos terméket kapunk, amelyet acetonból ismét átkristályosítunk. Olvadáspontja 191-192° (bomlik, [a]l° =+67,3° (c = 0,508, me- 25 tanolban). Dihidrogénfoszfátjának olvadáspontja 192° (bomlik). [a]2D ° =+97,5° (c = l, dimetilformamidban). A kiindulási anyagként használt 6-metil-9-ergo- 30 lén-8/3-ecetsavazidot a következő módon állíthatjuk elő: 160 ml dimetilformamid és 80 ml acetonitril keverékéhez —15°-on hozzácsepegtetjük 13,6 ml 35 (0,159 mól) oxalilkloridnak 20 ml acetonitrillel készült oldatát. A képződött komlpex oldatát mét 10 percig —15°-on keverjük, majd hozzáadunk 40 g (0,142 mól) 6-metil-9-ergolén-8j3-ecetsavat, amelyet előzőleg 250 ml metilénkloridban 40 és 40 ml acetonitrilben feliszapoltunk. 0°-on 1 óra hosszat való keverés után hozzáadjuk 35,2 g (0,54 mól) nátriumazidnak 144 ml vízzel készült oldatát. Öt percig —5°-on erőteljesen keverjük, majd 2 liter metilénkloridba öntjük. Ehhez az 45 oldathoz hozzáadunk 800 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot, és jól összerázzuk. Metilénkíoriddal kirázzuk, majd az oldószert 30°-on vízsugár szivattyúval létesített vákuumban eltávolítjuk, és nagyvákuumban szárítva a kívánt terméket 50 világos színű hab alakjában kapjuk. 3. példa 6-Metil-8j3-(3-metil-3-etil-ureido-metü)-ergolén 18,7 g (60,9 mmól) 6-metil-9-ergolén-8|3-ecetsavazidot feloldunk 200 ml kloroformban, és 15 percig főzzük. 7,1 g (120 mmól) metilamin hozzáadása után még 35 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az illékony részeket vízsugárszivattyúval létesített vákuumban eltávolítjuk, és a kapott nyers bázist izopropanolból kristályosítjuk. Olvadáspontja 98-99° (bomlik); [a]2 D °=+57,9° (c = 1,061, metanolban). 4. példa 6-Metil-8j3-(3,3-dietil-ureido-metil)-ergolén 15 g (48,9 mmól) 6-metil-9-ergolén-8j3-ecetsavazidot feloldunk 200 ml kloroformban, és a 3. példában leírt módon 10,1 ml (97,8 mmól) dietilaminnal reagáltatjuk, és feldolgozzuk. A nyers bázist izopropanolból kristályosítjuk. Olvadáspontja 104-105° (bomlik): [a]2 D ° =+59,4° (c = 1,049, metanolban). 5. példa 6-Metü-80-(l-pirrolidmil-karbomlamino-metil)-ergolén 10,8 g (35,2 mmól) 6-metil-9-ergolén-8j3-ecetsavazidot feloldunk 150 ml kloroformban, és a 3. példában leírt módon 5,96 ml (70,4 mmól) pirrolidinnal reagáltatjuk, és feldolgozzuk. A nyers bázist izopropanolból kristályosítva tiszta terméket kapunk. Olvadáspontja 241-242° (bomlik): [a%° =+59,5° (c= 1,154, metanolban). Oxaiát-monohidrátjának olvadáspontja 163-164° (bomlik). 3
