164319. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-metil-8béta-ureidometil-ergolének előállítására
3 164319 4 oldószerként például kloroformot, metilénkloridot, acetonitrilt vagy dimetilformamidot, illetve ezek elegyét használhatjuk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a dimetilformamid és oxaíilklorid reakciótermékéhez iners 5 szerves oldószerben, előnyösen acetonitrilben -15C°-on hozzáadjuk az acetonitril és metilénklorid elegyében feliszapolt IV képletű savat. Elvileg a reagáló anyagok hozzáadásának sorrendje teljesen közömbös. A kapott keveréket 1 óra 10 hosszat 0C°-on keverjük, majd vizes nátriumazid-oldatot adunk hozzá. Lehűtjük -5 C°-ra, és 5 percig erőteljesen keverjük. A feldolgozás során a reakciőkeveréket metilénkloridba öntjük, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal jól kirázzuk, és 15 metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist tovább ismert módon dolgozzuk fel. Az így kapott II képletű savazidot további tisztítás nélkül használhatjuk. A b) eljárásvátozatot előnyösen úgy végezzük, 20 hogy szénsavszármazékként egy Via általános képletű vegyületet használunk — ebben a képletben R-! és R2 a. fenti jelentésűek -, és ezt egy tercier szerves bázis jelenlétében reagáltatjuk az V képletű 6-metil-8j3-aminometil-ergolénnel. 25 Ennek az eljárásváltozatnak egyik előnyös kiviteli módja szerint az V képletű vegyületet feloldjuk piridinben, és -20 és -10 C° között hozzáadjuk a Via általános képletű vegyület piridinnel készült oldatát. Rövid ideig -10C°-on 30 majd 10 perctől 1 óráig terjedő ideig 20-30 C°-on keverjük. A reakciókeverék feldolgozására, azt metilénklorid és metanol elegyével, majd nátriumkarbonáttal kirázzuk. Csak metilénklorid és etanol elegyével extrahálva, és a 35 nyersterméket kromatografálással tisztítva, és kristályosítva az I általános képletű vegyületet kapjuk kívánt esetben sókópzés után sója alakjában. Olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R! hidrogénatomot és R2 40 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, úgy is előállíthatunk, hogy a b) eljárásváltozatban szénsavszármazékként egy VIb általános képletű vegyületet — ebben a képletben R3 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil- 45 csoportot jelent — reagáltatunk a 6-metil-8ß-aminométil-ergolénnel. Előnyösen úgy járunk el, hogy az V képletű vegyülethez szobahőmérsékleten alkalmas szerves oldószerben, például metanolban vagy dioxánban hozzáadjuk a VIb általános 50 képletű vegyületet. Az V képletű vegyület 1 móljához kb. 2 mól VIb általános képletű vegyületet használunk. Az izociánsavat sósavnak vizes káliumcianát-oldathoz való hozzáadásával in situ állítjuk elő. 55 A kapott reakciókeveréket ezután 10 perctől 4 óráig terjedő idő alatt visszafolyatás közben forraljuk, majd ismert módon feldolgozzuk. Az I általános képletű vegyületet a nyers termék kromatografálása és/vagy kristályosítása után tiszta 60 alakban, kívánt esetben sóképzés után sójaként kapjuk. A kiindulási anyagként használt V képletű 6-metil-8|3-aminometil-ergolén a következőképpen állítható elő: 65 A VII képletű lizergolt savmegkötőszer, például piridin hozzáadása mellett iners szerves oldószerben, előnyösen acetonitrilben szuszpendáljuk, és hozzáadjuk metánszulfonsavkloridnak iners szerves oldószerrel, előnyösen acetonitrillel készült oldatát. Közben a hőmérséklet nem emelkedhet 30 C° fölé. Két óra hosszat 25 C°-on tartjuk a reakcióelegyet, a feldolgozáshoz —20 C°-ra lehűtjük, metanolt adunk hozzá, majd vízbe öntjük, és a kapott oldatot 2 n ammóniaoldattal lúgosra beállítjuk. A szerves fázisokat ezután ismert módon feldolgozva a VIII képletű vegyületet kapjuk kristályos termékként. Ezután a VIII képletű vegyületet alkáliaziddal reagáltatva átalakítjuk a IX képletű alkilaziddá. A reakciót 70 és 100 C° között, előnyösen 80 C°-on végezzük. Oldószerként dimetilformamid vagy hexametilfoszforsavtriamid vízzel készült elegyét használhatjuk. A kívánt V képletű kiindulási vegyületet úgy kapjuk, hogy a IX képletű azidovegyületet alkalmas oldószerben redukáljuk. A redukciót például lítiumalumíniumhidriddel vagy nátriumsztannittal —10 és +40 C° között végezzük, oldószerként a módszertől függően étert, tetrahidrofuránt, etanolt, dioxánt, dimetilformamidot vagy ezek keverékét használjuk. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek szobahőmérsékleten kristályos termékek, amelyek szervetlen vagy szerves savakkal állandó szobahőmérsékleten kristályos sókat alkotnak. A 959 261 számú brit szabadalmi leírás a 6-metil, illetve l,6-dimetil-8-aminometil-ergolinnak, vagyis a gyűrűrendszer 9,10-helyzetében telített vegyületeknek az acilszármazékait ismerteti. Előállításuk a 9,10-dihidro-lizergsavamidból, illetve annak 1-metilszármazékából történik redukcióval, majd acilezéssel. Az I általános képletű új vegyületeknek, különösen a 6-metil-80-(3,3-dimetil-ureido-metil)-ergolénnek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, és ezért gyógyszerként használhatók. Framakológiai vizsgálatok során kiváló vérnyomást csökkentő hatást mutattak, amelyet 0,05-0,5 mg/kg testsúly adagokkal éber hipertóniás Grollmann-patkányokon, valamint éber hipertóniás Goldblatt-kutyákon állapítottunk meg. Ezáltal -különböző eredetű magas vérnyomásnál felhasználásuk kimutatható. A felhasznált adagok természetesen a beadás módjától és a kezelendő állapottól függnek. Általában kielégítő eredmények érhetők el kísérleti állatokon 0,01-2,5 mg/kg testsúly napi adaggal, ezt az adagot szükség esetén 2—3 részletben vagy retard formában adhatjuk be. Nagyobb emlősállatok napi adagja 1—200 mg. Perorális beadáshoz a részadagok 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmaznak szilárd vagy folyékony hordozó- és hígítóanyagok mellett. Az I általános képletű vegyületeket gyógyszerként magukban vagy a megfelelő perorális, enterális vagy parenterális beadásra alkalmas formában használhatjuk. 2
