164285. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+) - és (-)-(Cisz-1,2-epoxipropil) foszfonsavak-foszfonsavészterek és - sók előállítására
5 164285 6 (íj) módosulatok, valamint az 1S:2S treo (Ik) és 1R:2R treo (II) izomerek, amelyek egymással diasztereomer viszonyban állnak. Az egyszerűbb ábrázolás kedvéért az (A) és (B) sorozat képleteiben az oxigén-tartalmú csoportot 0" 5 gyökként tüntettük fel, szakember számára azonban nyilvánvaló, hogy ez a jelölés az X és X1 jelentésénél felsorolt bármely oxigéntartalmú csoportot jelentheti. A képletekben R, X és X1 jelentése a korábbiakban megadott. 10 Ha valamely, az (A) vagy (B) sorozatban feltüntetett optikailag aktív kiindulási anyagot vetünk alá a gyűrűzárási reakciónak lúgos, savas vagy semleges közegben, a reakció az X vagy X1 kilépő csoportot viselő szénatom konfigurációjának 15 teljes inverziójával jár. így például ha az optikailag aktív 1R:2S eritro-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsavizomert kívánjuk előállítani, kiindulási anyagként az (A) sorozatban feltüntetett 1S:2S treo (lg) származékot, vagy a (B) sorozatban feltüntetett 20 1R:2R treo (II) izomert alkalmazzuk, amelyekből teljes inverzióval 1R:2S eritro-konfigurációjú termék képződik. Végeredményben tehát az X vagy X1 kilépő csoportot tartalmazó szénatom teljes inverziója megy végbe. Ezt a folyamatot a (C) 25 reakcióegyenlet írja le, amelyben (Ha) általános képletű 1S:2S treo-2-hidroxi-helyettesített n-propilfoszfonsavból, annak sójából vagy észter-származékából indulunk ki. Nyilvánvaló azonban, hogy ha kiindulási anyagként a megfelelő 1R:2R treo-1-hid- 30 roxi-helyettesített n-propilfoszfonsay-izomert, vagy annak bármely, a reakció szempontjából ekvivalens, oxigén-tartalmú-csoportot hordozó származékát alkalmazzuk, egyébként analóg reakcióban ugyancsak az (la) képletű 1R:2S eritro-izomert kapjuk. 35 Ha kiindulási anyagként valamely egyéb izomert, vagy racém elegyet használunk fel, az inverz izomer termékhez, vagy racém elegyhez jutunk. A képletekben R és X jelentése a fent megadott, és amennyiben a (Ha) képletű kiindulási anyagban R 40 hidrogénatomot jelent, az (la) képletű terméket a megfelelő só formájában kapjuk. Az egy lépésben végrehajtott inverziós eljáráson kivűl a találmány szerint eljárhatunk úgy is, hogy az 1,2-di-helyettesített n-propilfoszfonsav kiindulási 45 anyagot in situ állítjuk elő, és a kapott termék a fent ismereteit inverzióval (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. így például az l(2)-hidroxi-2(l)-halogén-helyettesített-n-propil-foszfonsav kiindulási anyagok előállítása esetén először az 50 l(2)-hidroxi-2(l)-klór-n-propilfoszfonsavat állíthatjuk elő, amelyet analóg szerkezetű l(2)-hidroxi-2(l)-jód-n-propilfoszfonsawá alakíthatunk, s ez utóbbi vegyületet a találmány szerinti eljárással a kívánt (cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav-származékká 55 alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként fekhasznált (II) általános képletű 1,2-di-helyettesített-n-propilfoszfonsavakat, azok sóit és észter-származékait általában sokféle, 60 alternatív módszerrel állíthatjuk elő. Az egyik eljárásmód szerint - amelynek során olyan terméket kapunk, ahol az oxigéntartalmú csoport az n-propilfoszfonsav-molekula l-es helyzetű szénatomjához kapcsolódik— valamely (III) általános 65 képletű, a 2-es helyzetben megfelelő kilépő csoportot tartalmazó propionaldchidet foszforossavval, valamely foszforosav-sóval vagy észterrel reagáltatunk. A folyamatot az (E) reakcióegyenlet írja le. A képletekben R és X 1 jelentése a korábbiakban megadott. Egy másik módszer szerint az [1-hidroxi- 2 -( X' -helyettesített)-n-propü]-foszfonsav-származékokat úgy is előállíthatjuk, hogy valamely megfelelően helyettesített propionilhalogenidet foszfittal reagáltatunk, és a kapott (2-X1-helyettesített propionil)-foszfonátot például nátriumbórhidrides kezeléssel redukáljuk. Az így kapott (Hb) általános képletű 1,2-diszubsztituált n-propilfoszfonsavat vagy sóit vagy észter-származékait a találmány szerinti eljárásban közvetlenül felhasználhatjuk kiindulási anyagként, eljárhatunk azonban úgy is, hogy a (IIb) általános képletű [l-hidroxi-2-)X1-szubsztituált)-n-propil]-foszfonsavat valamely észterképző szerrel, például alkanoilhalogeniddel, trihalometil-helyettesített rövidszénláncú alkanoilhalogeniddel, aroühalogeniddel, aralkanoilhalogeniddel, rövidszénláncú alkánszulfonilhalogeniddel stb. reagáltatva a megfelelő [ l-aciloxi-2-(X1 -szubsztituált)-n-propil]-foszfonsawá vagy [1-rövidszénláncú alkánszulfoniloxi-2-(X1 -szubsztituált)-n-propil]-foszfonsawá, vagy az említett savak sóivá vagy észter-származékaivá alakítjuk. Az (F) reakcióegyenlet a (He) általános képletű [1-rövidszénláncú alkánszulfoniloxi-2--( X 1 - sz u b sztituált)-n-propil]-foszfonsavszármazékok előállítását írja le a megfelelő (IIb) általános képletű [-hidroxi-2-(X1 -szubsztituált)-n-propil]-foszfonsav és valamely rövidszénláncú alkánszulfonilhalogenid reakciója útján. Nyilvánvaló, hogy a reakcióegyenlet csak az eljárás illusztrálására szolgál, és hasonló módon, a megfelelő savhalogenidek felhasználásával egyéb [l-aciloxi^X'-szubsztituált)-n-propil]-foszfonsavakat, illetve azok sóit vagy észter-származékait is előállíthatjuk. A képletekben R1 rövidszénláncú alkil-, például metil-, etil-, n-propil- vagy hasonló csoportot, aril-, például fenil-, tolil- vagy hasonló csoportot, vagy aralkil-, például benzil-csoportot jelent, Z jelentése halogénatom, például klór-, bróm- vagy fluoratom, és R és X1 jelentése a fent megadott. A kiindulási anyagként felhasznált (l-hidroxi-2--szulfoniloxipropil)-foszfonsav-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelően szubsztituált 2-szulfoniloxipropionilhalogenideket foszfittal reagáltatjuk, és a kapott (2-szulfoniloxipropionil)-foszfonát közbenső terméket megfelelő redukálószerrel, például nátriumbórhidriddel reagáltatjuk. A folyamatot a (G) reakcióegyenlet írja le. A képletekben X3 halogénatomot, például klór- vagy brómatomot jelent, R és R1 jelentése a fent megadott. A fenti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott 2-szulfoniloxipropionil-halogenideket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő szulfonilhalogenidet tejsavészterrel reagáltatjuk, majd a képződött 2-szulfoniloxipropionát intermediert halogénezéssel a kívánt 2-szulfoniloxipropionilhalogeniddé alakítjuk. A (He) általános képletű 1,2-diszubsztituált n-propilfoszfonsav-származékokat, ahol az n-propilfoszfonsav-rész 2. szénatomjához dialkilszulfónium-csoport kapcsolódik, a (Hd) általános képletű [l-hidroxi-2-(alkiltio)-propil]-foszfonátok és alkilha-3
