164285. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+) - és (-)-(Cisz-1,2-epoxipropil) foszfonsavak-foszfonsavészterek és - sók előállítására
29 164285 30 33. példa Dibenzil-(cisz- és transz- 1,2-epoxipropil)-foszfonát A. lépés: treo- és eritro-dibenzil-(l-hidroxi-2-klórpropil>foszfonát 2,78 g (0,03 mól) frissen desztillált 2-klórpropionaldehid és 7,86 g dibenzilfoszfit elegyét ólajfürdőn 66 órán át 65C°-on tartjuk. EHbenzil-(l-hidroxi-2-klórpropil>foszfonát treo- és eritro-izomerjeinek elegyét kapjuk. B. lépés: Dibenzil-(cisz- és transz-1,2--epoxipropil)-foszfonát 3,54 g (0,01 mól), az A. lépés szerint előállított treo- és eritro-dibenzil-(l-hidroxi-2-klórpropil)-foszfonát, 0,66 g (0,01 mól) káliumhidroxidot tartalmazó 85%os káliumhidroxid-oldat és 25 ml víz elegyét 7,5 órán át keverjük. Az elegy pH-ja, 11,81-ről 9,25-re csökken. A reakcióelegyhez 0,07 g káliumhidroxidot adunk, és a kapott 10,9-es pH-jú elegyet éjszakán át keverjük. 8-as pH-jú oldatot kapunk. Az elegyet 2 X 25 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk, 2,25 g olajos terméket kapunk. A termék infravörös spektrum alapján epoxid-kötést (8/x) és kevés benzilalkoholt tartalmaz. 1,6 g fenti módon kapott terméket 80 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografálunk, és a kromatogramot 88 térf. % kloroform és 12 térf. % aceton elegyével eluáljuk. A kapott oldat kis részletét szárazra pároljuk, és a terméket NMR analízisnek vetjük alá. A termék 4:1 arányban dibenzil-(transz-l,2--epoxipropil)-foszfonátból és dibenzil-(cisz-l,2--epoxipropÜ)-foszfonátból áll. Az NMR spektrum adatai: C-C-P transz: Kettős dublett 6 2,72 J: 32 cps., 10 IS v\ 2,8 cps. ' cisz: dublett J: 4 cps. C6 H s -CH 2 -OP: dublett 5,1 ppm J: 8,5 cps C6 H S : szingulett 7,37 ppm CH3 : transz: kettős dublett 6 1,27 ppm. J: 7 cps., 1,5 cps. cisz: dublett 6 = 1,55 ppm. J: 5,5 cps. A racém és (-)-lR:2S-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsavat, sóit és észter-származékait a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával az 1. példa A., 20 B. és C. lépésében leírt eljárással állíthatjuk elő. így pl. ha az 1. példa A. B. és C. lépéseiben leírt eljárásban ctimetilfoszfit, 2-klór-propionaldehid és nátriumhidroxid helyett valamely egyéb foszfitból, szubsztituált aldehidből és bázisból indulunk ki, a 25 (IIb) általános képletű 1,2-diszubsztituált-n-propilfoszfonát közbenső termékeket, és a kívánt (cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsavat, illetve sóit vagy észter-számazékait állíthatjuk elő. Az 1. példa A., B és C. lépéseiben végbemenő reakciókat az (O) 30 reakcióegyenletben foglaljuk össze. Az I. táblázatban az (O) reakcióegyenletben felhasználható kiindulási anyagokat, és az (O) reakcióegyenlet szerint előállítható (IIb) általános képletű 1,2-diszubsztituált-n-propilfoszfonát közbenső terméke-35 ket, valamint az (Ic), (Ib) és (Id) általános képletű (cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav-származékokat ismertetjük. I. táblázat Példa száma -OR M M1 Bázis 34 (VIII) -OS02 C 2 H 5 K K piridin 35 (IX) Br -Capiridin 36 (X) I Na Na NaOH 37 -OCH3 -OCO-CH2 -CH 3 Na Na , NaOH 38 -CH(CH3 ) 2 -OCO-CH2 -CF 3 -Mg-AgO 39 -OC2 H s (XI) -Mg-NaOH 40 -OCH3 -OCO-CH2 CCl 3 Li Li AgO 41 -OCH3 (XII) -Cd-NaOC2 H s 42 (XIII) (XIV) Li Li piridin 43 -0(CH2 ) 3 CH3 (XV) K K NaOCH 44 —(CH^CHs (XVI) K K piridin 45 -OLi -OS02 CH 3 *Ja Na NaOH A találmány szerint előállítható termékeket a szokásos hordozóanyagok felhasználásával különféle 60 gyógyászati készítményekké, pl. orálisan beadható kapszulákká, tablettákká, folyékony oldatokká vagy szuszpenziókká alakíthatjuk. A készítmények ismert hígítóanyagokat, granulálóanyagokat, védőanyagokat, kötőanyagokat, ízjavító anyagokat és bevonó- 65 anyagokat tartalmazhatnak. A vegyületek napi dózisa széles határok között változhat. Felnőttek tüneti kezelésére például napi 500 mg -4,0 g hatóanyagot használhatunk fel. Az (I) általános képletű vegyületeket parenterális úton, steril hordozóval készített injekciók alakjában is beadhatjuk. Injekciók készítésére 15
