164285. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+) - és (-)-(Cisz-1,2-epoxipropil) foszfonsavak-foszfonsavészterek és - sók előállítására

31 164285 32 előnyösen a "folyékony közegben oldható (cisz-1,2--epoxipropü)-foszfonsavsókat alkalmazzuk. A gyógyászati készítmények két vagy több (I) általános. képletű vegyületet is tartalmazhatnak, és az (I) általános képletű vegyületeken kívül egyéb, ismert antibakteriális hatású anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények előállítását az alábbi példákban ismertetjük. Nyilvánvaló, hogy a példákban felsorolt hatóanyagokon és gyógyászati hordozóanyagokon kívül egyéb (císz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav-származékokat, é gokat is felhasználhatunk. 46. példa Kapszulánként 330 mg hatóanyagot tartalmazó, szárazon töltött kapszulák 10 szitán ismét granuláljuk. A granulákhoz 40 mg kukoricakeményítőt és magnéziumsztearátot adunk, és az elegyet 1,3 cm átmérőjű, 800 mg súlyú tablettákká préseljük. 48. példa 132 g hatóanyagot tartalmazó, orális folyékony készítmény gyéb segédanyaDinátrium-(±)-(cisz-1,2-1000 ml-ként 15 -epoxipropil)-foszfonát 132,0 g Szaharóz 600,0 g Glükóz 250,0 g tartalmazó, Citromsav 13,0 g Nátriumbenzoát 1,0 g 2o Tömény narancsolaj 0,2 ml Kapszulánként Tisztított víz, USP ad 1000,0 ml Vízmentes dinátrium-(±)-(cisz-1,2-epoxipropil)-foszfonát Laktóz (0-ás méretű kapszula kitöltéséhez szükséges mennyiség) Kapszula mérete: 330 mg 145 mg 475 mg A vízmentes dinátrium-(±)-(cisz-l,2-epoxipropil)-íbszfonátot 60-as szemcseméretű porrá törjük. A kapott port 60-as szitaszöveten átbocsájtott laktózzal és magnéziumsztearáttal elegyítjük 10 percig. A homogén keveréket 10 /Lc-nál kisebb szemcseméretűvé őröljük, és 0-as száraz zselatinkapszulákba töltjük. Ha a fenti készítményekben vízmentes dinátrium-(±)-(cisz-1,2-epoxipropil)-foszfonát helyett 352,5 mg kalcium-(±)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonát-monohidrátot alkalmazunk, és a fenti eljárást ismételjük meg, ugyancsak orálisan beadható készítményt kapunk. A szaharózt és glükózt melegítés közben kb. 400 ml vízben oldjuk. Az oldatot lehűtjük, és 25 hozzáadjuk a citromsavat, nátriumbenzoátot és narancsolajat. Az oldat térfogatát vízzel kb. 900 ml-re egészítjük ki, majd hozzáadjuk a dinátrium-(±)-(cisz-1,2-epoxipropil)-foszfonátot. Az oldatot szűrjük, és vízzel 1000 ml-re egészítjük ki. 47. példa Tablettánként 352,5 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták 800 mg A kalcium-(±)-(cisz-1,2-epoxipropil)-foszfonátot dikalciumfoszfáttal, laktózzal, és 40 mg kukoricakeményítővel elegyítjük. Az elegyet 15%-os kukoricakeményítő-péppel granuláljuk, a granulákat 45 C°-on szárítjuk, majd 16-os ipari számozású 30 35 40 45 Tablettánként 50 Kalcium-(±)-(cisz-1,2-epoxipropil)-foszfonát 352,5 mg Dikalciumfoszfát 180 mg Laktóz U.S.P. 179,5 mg 55 Kukoricakeményítő 80 mg Magnéziumsztearát 8 mg 60 65 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű (±)- és (—)-(cisz-1,2-epoxipropil)-foszfonsavak, -foszfonsavészterek — ahol R hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil- vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot jelent -, valamint az I általános képletű foszfonsavak benzilamin-, alkálifém- és alkáliföldfémsóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű 1,2-diszubsztituált n-propilfoszfonsav-származékot — ahol X és X1 halogénatomot, hidroxil-, azido-, rövidszénláncú alkanoiloxi-, trihalogén-(rövidszénláncú)alkanoiloxi-, rövidszénláncú alkilszulfoniloxi-, (rövidszénláncú)-alkil-fenil-szulfoniloxi-, fenoxi-, di-(rövidszénláncú)-alkoxifoszfinil- vagy N-[(rövidszénláncú)-alkil-fenil-szulfonil]- cikloalkilamino-csoportot jelent, mimellett az X és X1 csoportok közül legalább egy hidroxil-csoportot, rövidszénláncú alkanoiloxi- vagy trihalogén-(rövidszénláncú)-alkanoiloxi-csoportot képvisel és R a fenti jelentésű — vagy a II általános képletű foszfonsav sóját salétromossawal, vagy foszforpentoxiddal hozzuk reakcióba vagy pedig hexafluoracetonnal reagáltatjuk valamely protonos sav, így p-toluolszulfonsav vagy valamely ásványi sav jelenlétében, vagy b) valamely II általános képletű vegyületet - ahol X, X

1 és R a fenti jelentésű — vagy a II általános képletű foszfonsav sóját ezüstacetát semleges vagy ásványi savval készített oldatával reagáltatjuk, vagy c) valamely II általános képletű vegyületet - ahol X, X

1 és R a fenti jelentésű — vagy a II 16