164284. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-dihidrokodein előállítására

9 Í64284 10 katalizátorral nátriumhidroxid távollétében. Gázkromatográfiás vizsgálattal kimutatható, hogy a kapott termék összetételére a csökkentett mennyiségű katalizátor alkalmazása nincs hatással. H) A dihidrokodeinont és az oldószert összekeverjük 2,0 g 5% platina tartalmú platina-szén-katalizátorral (100 mg fém platina-tartalom) és 2,5 ml nátriumhidroxid 95%-os, metanollal denaturált ipari szesszel készült 1 n oldatával. A reakcióelegyet hidrogén alatt a gázelnyelés befejezéséig keverjük. A teljes hidrogénezésre számított idő 20 perc. J) A H) kísérlethez hasonló feltételek között dolgozunk, de a nátriumhidroxid adagolását elhagyjuk. A hidrogénezési reakció jóval lassúbb mint a H) kísérlet esetén, és még 180 perc múlva is befejezetlen. K) A H) kísérlethez hasonlóan dolgozunk, de csak 200 mg 5% platina tartalmú platina-szén-katalizátort és 0,5 ml nátriumhidroxid 95%-os, denaturált szesszel készült oldatát alkalmazzuk. A hidrogénezés 45 perc múlva teljessé válik. Összehasonlítva a J) kísérlet eredményével azt tapasztaljuk, hogy a 200 mg 5% platina tartalmú platina-szén-katalizátor,ral nátriumhidroxid jelenlétében végzett hidrogénezés sokkal gyorsabb, mint a 10-szeres mennyiségű katalizátor jelenlétében nátriumhidroxid nélkül végzett hidrogénezés. Gázkromatográfiás vizsgálattal kimutatható, hogy a kapott termék összetétele nem változik lényegesen a sokkal kisebb mennyiségű katalizátor alkalmazása esetén. L) A B) kísérlet feltételei mellett dolgozunk, de 0,5 ml 1 n tetrametilammónium-hidroxid-oldatot alkalmazunk, amelyet a katalizátor fémmé történő redukciója után adagolunk. A hidrogén-fogyasztás jelentősen lecsökken, a reakció nagy része alatt azonban változatlan marad. A redukció mintegy 65 perc alatt teljessé válik. Az L) kísérlet mutatja, hogy nátriumhidroxid helyett kvaterner ammóniumhidroxidot adagolva az előzőkhöz hasonló eredményeket kapunk. 7. példa: 3,0 g dihidrokodeinont hidrogén alatt atmoszférikus nyomáson és környezeti hőmérsékleten 50 ml n-butanollal és 100 mg platinaoxid-katalizátorral keverünk. A hidrogén-fogyasztás fokozatosan csökken a redukció előrehaladtával, de a hidrogénezés 240 perc alatt teljessé válik. A kísérletet megismételjük oly módon, hogy 2,0 ml 0,25 n nátriumhidroxid n-butanolos oldatát adjuk a reakcióelegyhez a platinaoxid fémmé redukálása után. A hidrogén-fogyasztás lényegesen csökken, de a reakció főideje alatt változatlan marad. A redukció 60 perc múlva válik teljessé. 8. példa: A következő kísérletek a nátriumhidroxidnak a hidrogénezés befejezése után a dihidrokodein mellől ioncserélő gyantával történő elkülönítését mutatják be. 175 g 1-dihidrokodein és 1,16 g nátriumhidroxid (az eredeti dihidrokodeinonra vonatkoztatva 0,66 súly%-os) 99,5%-os metanollal denaturált ipari szesszel készült oldatát 2,54 cm átmérőjű 5 Zeo-Karb 225 hidrogénformában levő kationcserélővel töltött üvegoszlopon bocsátjuk át. Azt találtuk, hogy 25 ml/perc átfolyási idő esetén 80 g gyanta épp elegendő az oldatban levő összes nátriumhidroxid abszorbeálására. A kísérletek 10 továbbá azt mutatják, hogy ilyen körülmények között csak jelentéktelen mennyiségű dihidrokodein marad vissza a gyantán, hat egymást követő kísérlet tanúsága szerint az oldatban levő dihidrokodein mennyiségének csupán 0,05—0,26%-a marad 15 vissza. A fenti elkülönítési eljárás hatásosságát a dihidrokodein gyógyszerkönyvi minőségű gyártása szempontjából az a tény mutatja, hogy a gyantás 20 kezelés után kapott oldatból elkülönített dihidrokodein-tartarát hamutartalma és borkősavfeleslege elhanyagolható, míg a kezeletlen oldatból nyerhető dihidrokodein-tartarát a fenti szennyezésekből a B. P. 1968 (Addendum 1969) erre a termékre 25 vonatkozó leírásában közölt megengedett maximális értéknél sokkal többet tartalmaz. 9. példa: 30 A következő kísérletek olyan eljárást mutatnak be, ahol a nátriumhidroxidnak az 1-dihidrokodeinon katalitikus hidrogénezésére kifejtett, a 6. példa szerinti serkentő hatását és a kapott dihidrokodein 35 mellől a nátriumhidroxidnak a 8. példában leírtak szerinti, kationcserélő gyantával való eltávolítását együtt alkalmazzuk a hidrogénezett oldatban szennyezésként szereplő fenolos vegyületek 1—5. példában leírtak szerinti, hidroxid-formában levő, 40 kvaterner ammónium-típusú anioncserélő eljárással történő eltávolításával. 1 kg dihidrokodeinonból, 5,0 g platinaoxidból és 2,0 liter 99,5%-os metanollal denaturált ipari 45 szeszből álló szuszpenziót nagy sebességű turbokeverővel, üveg terelővel, csepegtető tölcsérrel és a belépő hidrogénnek a reakcióelegy felszíne alá jutását biztosító, a lombik aljáig érő gázbevezető csővel ellátott 5 literes hidrogénező lombikba 50 öntjük. Az edényt evakuáljuk és hidrogénnel töltjük, majd tartalmát hidrogén alatt atmoszférikus nyomáson, szobahőmérsékleten a platinaoxid 55 fémmé történő teljes redukciójáig (ezt a katalizátor színének barnáról feketére való változása jelzi), erősen keverjük. A műveletet mintegy 40 percig folytatjuk; mialatt 3-4 liter hidrogéngáz nyelődik el. Ekkor 330 ml, 99,5%-os, metanollal denaturált 50 ipari szeszben oldott 0,5 n nátriumhidroxidot adunk a reakcióelegyhez amilyen gyorsan csak lehetséges és a hidrogénezést folytatjuk, a nyomást az egész edényben atmoszférikus értéken tartva a hidrogént gázpalackból adagoljuk. A hidrogén-65 fogyasztás a nátriumhidroxid hozzáadásakor jelen-5