164284. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-dihidrokodein előállítására

5 164284 6 A fenolos szennyezéseket ezután anioncserés eljárással távolíthatjuk el, amikoris a lúgmentés oldatot hidroxid alakban levő, kvaterner ammónium-típusú anion-cserélő oszlopon bocsátjuk át. Az oszlopon történő egyszeri áteresztés után kielégítő tisztaságú terméket kapunk. Szükség esetén azonban többször is átereszthetjük az oldatot az oszlopon. Az így tisztított 1-hidrokodeint ismert módszerekkel nyerhetjük ki vagy alakíthatjuk sóvá. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint az alábbi lépésekben állítunk elő dihidrokodeint: a dihidrokodeinont platinaoxid- vagy hordozóra felvitt fém platina-katalizátorral, a katalizátor aktivitását elősegítő lúg jelenlétében hidrogénezzük, a katalizátort eltávolítjuk a reakcióelegyből, a reakcióterméket hidrogén alakban levő kationcserélő gyantán bocsátjuk át a lúg eltávolítása céljából, az így kapott oldatot hidroxid alakban levő anioncserélő gyantán eresztjük át tiszta dihidrokodein előállítása céljából. A találmány szerint előállított és tisztított 1-dihidrokodein átalakítható 1-dihidrokodein-tartaráttá, amely termék kielégíti a British Pharmacopoeia 1968 (Addendum 1969) 1-dihidrokodein-tartarátra vonatkozó előírásait, nevezetesen morfintartalma az előírt módon vizsgálva alacsonyabb a megengedett maximumnál. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa: 48,0 g 1-dihidrokodeinont, 1,2 g platinaoxidot és 400 ml 95%-os, metanollal denaturált ipari szeszt zárt keverővel, üveg terelőlemezzel és gázbevezető csővel ellátott 1 literes lombikba mérünk. A lombik levegőtartalmát hidrogénnel helyettesítjük és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomású hidrogén alatt erőteljesen keverjük. Rövid kezdeti szakasz után gyors hidrogén-fogyasztás kezdődik, amely 5—6 óra múlva befejeződik. A katalizátor szűréssel történő elválasztása után az oldatot gázkromatográfiásán analizálva a reakciótermék 97,4% 1-dihidrokodeint, 1,6% 1-dihidrotebainolt, 0,5% 1-dihidrotebainont és 0,5% 1-dihidrokodeinont tartalmaz. Az oldatot 3 egyenlő részre osztjuk és a mintákat az alábbiak szerint kezeljük: A) Az oldatot csökkentett nyomáson mintegy 100 ml-re bekoncentráljuk és az oldatban levő teljes alkaloid súlyára számított mólaránynál valamivel több borkősavat adunk hozzá keverés közben. Szobahőmérsékletre lehűtjük az elegyet a dihidrokodein-tartarátot kiszűrjük, alkohollal mossuk és szárítjuk. A termék 22,2 g (az elméleti mennyiség 92%-a). A termék minden jellemzője megegyezik a B.P. 1968 (Addendum 1969) dihidrokodeinre vonatkozó előírt jellemzőivel, kivéve a morfintartalmat, mivel az anyag 510 m/it-nál mért extinkciója 0,84, a standard morfin-oldat megengedett 0,16 értékével szemben. B) Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a visszamaradó nyers dihidrokodeint 5 25 ml benzolban oldjuk. A benzolos oldatot ezután négyszer 25 ml 2 n vizes nátronlúg-oldattal és egyszer 25 ml vízzel extraháljuk. A benzolt ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a párlási maradékot 100 ml 95%-os metanollal 10 hasonlóan végzett borkősavas kezelés eredményeképp 20,4 g (84,5%) dihidrokodein-tartarátot kapunk. A termék minden vonatkozásban kielégíti a B. P. 1968 követelményeit, az extinkció a megengedett 0,16 értékkel szemben a morfin-vizs-15 gálatnál 0,11. C) Az oldatot 2,54 cm átmérőjű, 30,48 cm hosszú hidroxid-formában levő DEACIDITE FF kvaterner ammónium-típusú anioncserélő oszlopon 20 bocsátjuk át mintegy 2 órás időtartam alatt. A gyantaoszlopot ezután 200 ml 95%-os metanollal denaturált ipari szesszel mossuk és az eluált oldatot valamint a mosófolyadékokat egyesítjük és csökkentett nyomáson mintegy 100 ml végső 25 térfogatra pároljuk be. Az oldatot az A) bekezdés szerint borkősavval kezelve 21,8 g (90,3%) dihidrokodein-tartarátot kapunk, amely minden tekintetben kielégíti a B. P. 1968 követelményeit. A morfin-vizsgálatnál az extinkció összehasonlítva a 30 0,16 megengedett értékkel 0,02, ami azt mutatja, hogy a vizsgálat során az extinkcióért felelős szennyezések a gyantával való kezeléssel hatékonyabb módon távolíthatók el, mint a B) szerint végzett lúgos extrakcióval. 2. példa: 96 g 1-dihidrokodeinont 400 ml 95%-os, 40 metanollal denaturált ipari szeszben szuszpendálunk és atmoszférikus nyomáson 2,4 g platinaoxid-katalizátor jelenlétében az 1. példában leírtak szerint hidrogénezzük. A katalizátor eltávolítása után az oldatot négy egyenlő részre osztjuk, az egyik 45 mintából további kezelés nélkül, a további három mintából pedig hidroxid-formában levő különböző típusú DEACIDITE FF gyantával való kezelés után különítjük el a dihidrokodeint tartarát formájában. A négy mintából kapott dihidrokodein-tartarát 50 morfin-vizsgálatban mutatott extinkcióértékeit az alábbi táblázatban tüntettük fel. A dihidrokodein-A nyers dihidrokodein tartarát B. P. Minta kezelésére használt morfin-vizsgálattal gyanta mutatott extinkció értékei 1 - 0,41 2 SRA 69 (7-9% keresztkötés) 0,018 3 SRA 65 (3-5% keresztkötés) 0,012 4 SRA 61 (2-3% keresztkötés) 0,010 (megengedett érték 0,16) 3