164270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szbusztituált 1,2,4-triazolok előállítására
3 164270 4 halogénhidrogénsavakat, valamint imidát- vagy amidinsavas sókat. A fenti ciklizációs reakció két lépcsőben megy végbe akkor, ha olyan R^CX általános képletű vegyületet alkalmazunk, mely egy savhalogenidet 5 jelent. így például a 3-klórbenzimidsav-2-metilhidrazid, azaz egy olyan (II) általános képletű vegyület, melyben R egy 3-klórfenil-csoportot, 10 R3 metilcsoportot, R4 hidrogénatomot, Y pedig egy —NH-csoportot jelent, mólnyi mennyiségét egy halogénezett rövidszénláncú szénhidrogén oldatában és valamivel több 15 mint ekvimolekuláris mennyiségű szerves tercier bázis jelenlétében szobahőmérsékleten 15-25 órán át keverjük, ugyancsak mólnyi mennyiségű 2,6-dimetoxibenzoil-kloriddal, azaz egy olyan (III) általános képletű vegyülettel, melyben 20 Rí egy 2,6-dimetoxifenil- és CX pedig karbonilklorid-csoportot jelent. Vízzel és nátriumhidrogénkarbonát oldattal való mosás után, az oldószer elpárologtatásával a 25 3-klórbenzimidsav-2-metil-2-(2,6-dimetoxibenzoü)hidrazid átmeneti terméket kapjuk. Ez utóbbi vegyületet szerves oldószerben kb. 80 és 150 C° közötti hőmérsékleten melegítéssel több órán át ciklizáljuk. A reakciósebesség növelésére katalitikus 30 mennyiségű bázisokat, például nátrium-alkoxidokat alkalmazhatunk. Az R és Rí fenilgyököket kémiailag módosíthatjuk is, új szubsztituensek beépítésével vagy a már meglevő szubsztituenseknek különböző funk- 35 ciós csoportokká való átalakításával. K.T. Potts a Chem. Rev. 61 (1961). 17. oldalán igen sok 1,2,4-triazolszármazékot ír le, melyek azonban, szemben a találmány szerinti vegyületekkel, nem rendelkeznek az alábbiakban 40 leírt hatásokkal. A jelen találmány vegyületei a központi idegrendszerre depressziós hatást gyakorolnak. így például egereken néhány jellegzetes kísérletet végezve, kimutattuk, hogy a vegyületet 25 mg/kg és 45 JO0 mg/kg testsúly közötti mennyiségben alkalmazva, az állatok reflexszerű aktivitása jelentősen csökken. Például a 15. és 4.(14.) példa szerint előállított vegyületek EDS0 értéke 30 mg/kg testsúly. Más kísérletekkel kimutattuk, hogy kb. 50 10 mg/kg és 50 mg/kg testsúly mennyiségű vegyület lényegesen befolyásolja a motorikus koordináció gyöngülését és a helyes reflexeket. Ezenfelül azt. találtuk, hogy az 1., 15. és 4.(14.) példákban leírt találmány szerinti vegyületeket kb. 50—300 mg/kg 55 testsúly mennyiségben alkalmazva, az állatokban a helyes reflexek teljes elmaradása következik be. Az l-metil-3-(3-klórfenil)-5-(o-tolil>l,2,4-triazol 10—15 mg/kg testsúly mennyiségben patkányoknak adagolva speciális szorongást feloldó hatással 60 rendelkezik A szorongást feloldó hatást a másodlagos védekező reflex vizsgálat alapján értékeltük ki. Az új vegyületek toxikussága igen csekély, mivel az egereken talál LDS0 értékek általában magasabbak, mint 500 mg/kg testsúly. 65 A találmány szerinti vegyületek előnyös adagolási formája szájon keresztüli vagy a parenterális adagolás, azonban egyéb adagolási formákat is hasznosan alkalmazhatunk. Az első esetben, az anyagokat gyógyszerészeti adagok formájában képezzük tablettákként, kapszulákként, elixírként, oldatokként. A dózisegységek ezenkívül még a szokásos kötőanyagokat tartalmazzák, mint a keményítő, gumik, alkoholok, cukrok, zsírsavak. A parenterális adagolási mód is teljesen megfelelőnek bizonyult, ebben az esetben a vegyületeket vizes parenterális oldatok formájában adagoljuk, hozzákeverve a hagyományos antioxidánsokat, tartósítókat, kelátképző és pufferoló szereket, mint például a nátrium-formaldehid-szulfoxilát, benzil-alkohol, etiléndiamin-tetraecetsav-származékok, nátriumacetát és egyebek. A napi dózis nagyságrendje 1 mg és 50 mg/kg testsúly között van, előnyösen osztott dózisokban adagolható. A következő példák részletesen leírják a jelen találmány néhány jellegzetes vegyületét és ezeknek előállítását, de ezek a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. 1. példa: l-Metil-5-(o-tolil>3-fenil-l,2,4-triazol előállítása 0,56 g benzimidsav-2-metilhidrazid-hidrokloridot és 3,8 g o-toluol-kloridot keverés közben 120C°-on melegítünk. Lehűtés és dietiléter hozzáadása után a triazol hidrokloridját szűrőn összegyűjtjük, majd vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatban szuszpendáljuk. A szabad bázist dietiléterrel extraháljuk és a szerves fázist, nátriumszulfáton való szárítás után, bepároljuk. A nyers vegyületet desztillációval tisztítjuk 160 C°-on és 0,1 Hgmm nyomáson. Kitermelés 76%. 2-12. példa: A következő triazol okát az 1. példában leírt módszerrel állítjuk elő a megfelelő savkloridok és benzimidsavhidrazidok alkalmazásával. A következő kiindulási anyagként alkalmazott benzurádsav-hidrazidokat az N. R. Atkinson [J. Chem. Soc 3319 (1954)] által leírt módszerrel állítjuk elő. o-toluimidsav-2-metilhidrazid-hidroklorid, olvadáspont 85-88 C°, (bomlik) m-trifluormetü-b«rmrrádsav-2-metilhidrazid, olvadáspont 57-61 Cc , m-klórbenzimidsav-2-metilhidrazid, olvadáspont 110-112 C°, m-toluimidsav-2-metilhidrazid, olvadáspont 79-81 C°. 2
