164269. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-blokkoló aminobutanolok előállítására
3 164269 4 végtermék izomer butanolok a és ß jelzése az NMR spektrum felvételével, a C4 metilcsoport hidrogénatonqainak T egységekben kifejezett kémiai eltolódása alapján történik. A nagyobb kémiai eltolódást mutató izomert jelöljük a-val. A találmány szerinti vegyületek árucsoportját nitro-, amino- és alkilszulfonamidocsoportok bevitelével tovább módosíthatjuk. Ha az (I) általános képletű vegyületben Ar fenilgyököt jelent, az alkilamino- és primer alkoholcsoport acŰezhető és akkor tömény salétromsavval kezelve a kiindulási 2-fenil-3-alkilamino-l-butanol a 2-(p-nitrofenil)-3--alkilamino-1-butanol diácilszármazékává alakítható. Ez a vegyület savas hidrolízissel dezadlezhető, vagy a nitrocsoport további kémiai átalakításaihoz közvetlenül felhasználható. így katalitikus hidrogénezéssel a megfelelő p-aminofenilszármazékot kapjuk, amely a megfelelő klórszulfonilalkánnal kezelve p-alkilszulfonamido-analóggá alakítható. Az alkohol- és alkilamino-funkciókat szelektív savas hidrolízissel dezacilezve kapjuk a 2-(p-alkilszulfonamido)-3-alkilamino-l-butanolt. A kiindulási 3-aminobutirátok és az alifás aldehidek vagy ketonok közötti kondenzációs reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a 3-amino-butirátot a megfelelő alifás aldehid vagy keton nagy feleslegével visszafolyatás alkalmazásával néhány órán át melegítjük. A reakciót a képződő víz eltávolítása céljából molekulasziták, így nátriumalumíniumszilikátok jelenlétében végezzük. 15 Ezt követően a molekulaszitát kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyersterméket használjuk rendszerint a hidrogénezési művelethez, amelyet előnyösen úgy hajtunk 5 végre, hogy a Schiff-bázis 1 mól mennyiségét iners szerves oldószerben oldjuk és ezt az oldatot legalább 2 mól mennyiségű lítiumalumíniumhidrid és valamely iners szerves oldószer szuszpenziójához adjuk és a reakciókeveréket néhány órán át 10 visszafolyatással melegítjük. A reakció gyors kivitelezése szempontjából általában előnyös, ha a vegyes fémhidridet nagy feleslegben alkalmazzuk. A végtermék 3-alkilamino-l-butanolok vákuumban végzett frakcionált kristályosítással vagy a megfelelő szerves oldószerekből, így rövidszénláncú alkanolokból, dialkiléterekből, észterekből vagy ezek keverékéből végzett kristályosítással kitermelhetők. 20 Mint már említettük, a találmány szerint előállított vegyületek jelentős 0-blokkolók. Érzéstelenített patkányokon és öntudatnál levő kutyákon végzett kísérletekben a szer 0,1-0,3 mg/kg i.v. mennyiségben izopropilnoradrenalinnal előidézett 25 tachycardia és érszűkítő hatás ellen 50%-os gátló hatást mutatott. Az LD50 értékek általában 300 mg/kg per os és 160 mg/kg i.p. felett vannak. 30 Az alábbi táblázat a vizsgált vegyületek biológiai hatását a megfelelő ED50 és LD 50 értékek feltüntetésével közelebbről szemlélteti. ED 5 0 gátló hatás az izoprenalinnal (0,2 fig/kg i.v.) előidézett LD50 mg/kg pozitív inotrop hatásra mg/kg i. v. hipotenziv hatásra mg/kg i. v. (egereken) 13. (a-izomer) 13. 03-izomer) 2. 6. 11. 03-izomer) 14. (a-izomer) 8. 0,5 (kutya) 0,5 >500 (a-izomer) 13. 03-izomer) 2. 6. 11. 03-izomer) 14. (a-izomer) 8. 1,2 (kutya) 1 (patkány) 0,5 (patkány) 1,2 1 (patkány) 0,5 (patkány) >500 >500 >500 (a-izomer) 13. 03-izomer) 2. 6. 11. 03-izomer) 14. (a-izomer) 8. 5 (patkány) 10 (patkány) >500 (a-izomer) 13. 03-izomer) 2. 6. 11. 03-izomer) 14. (a-izomer) 8. 2 (patkány) 0,2 (patkány) 2 (patkány) 0,1 (patkány) >500 308 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előnyösen szájon át is adagolhatok. E célból a 55 vegyületeket megfelelő formában, így tabletták vagy kapszulák alakjában készítjük el. A dózisegységek tartalmazhatják a szokásos kötőanyagokat, így keményítőt, ragasztóanyagot, zsírsavakat, cukrokat vagy más gyógyászati hordozóanyagokat. A 60 dózis 0,5—5 mg/kg testsúly/nap, előnyösen kisebb adagokra osztva. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 65 1. példa: j3-2-fenü-3-izopropilamino-1 -butanol g treo-2-fenU-3-amino-etilbutirátot 700 ml vízmentes acetonban 90 g molekulaszita (4A-nátriumalumíniumszilikát típus, B.D.H.) jelenlétében 15-17 órán át visszafolyatással melegítünk. Ezt követően a molekulaszitát kiszűrjük és mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 2200 ml vízmentes dietüéterben oldjuk és az oldat 2
