164268. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívre ható arilaminobutanol-származékok előállítására
3 164268 4 vegyületté, ahol R jelentése acilcsoport, Ar, Rt és R2 pedig a fent megadott. A (II) általános képletű a-aril-krotonát kettőskötésére az amint addicionálva, a (III) általános képletű aminobutirát két diasztereomér alakját kapjuk. Ezeknek a diasztereomereknek az aránya több tényezőtől függ, ezek főképpen a következők: a kiindulási krotonátok cisz- vagy transz-alakja, ezek aránya, az aril-szubsztituens jellege és az alkalmazott reakciókörülmények. A diasztereomereknek és ezek optikailag aktív komponenseinek szétválasztását már ennél a lépésnél elvégezhetjük, de némely esetben előnyösebb, ha a szétválasztást akkor végezzük, ha a butirátokat már a megfelelő butanolokká, vagy ezek acilszármazékaivá alakítottuk. Ha a butanoloknak vagy ezek acilszármazékainak mindkét diasztereomér alakja izolálható, akkor ezeket a és ß jelöléssel látjuk el. Az a-alak az eritro-3-aminobutirátból és a ß-alak a treo-3-aminobutirátból származik. Ha az aminobutirátok térbeli elrendeződését nem állapítottuk meg, akkor a végtermék izomer butanolok és a megfelelő acilszármazékok a és ß jelölése az N M R spektrum felvételével a C4-metilcsoport hidrogénatomjaitól függő, T értékekben kifejezett kémiai eltolódás alapján történik. A nagyobb kémiai eltolódást mutató izomért jelöljük a-val. A szétválasztást ismert módszerekkel, így frakcionált kristályosítással és oszlopkromatográfiával végezzük. Az a és ß diasztereomér formákból, amelyek racém keverékek, az optikailag aktív izomérek izolálhatok. Erre a célra megfelelnek a szokásos technikai műveletek. így például a 3-amino-l-butanoloknak vagy ezek acilszármazékainak a sóit optikailag aktív savakkal frakcionáltan kristályosítjuk. A kiindulási arilkrotonátokat E. Bellasio és tsai által leírt módszerrel állítjuk elő [II Farmaco Ed. Se. Vol. 25, No. 6, 409 (1970)]. A kiindulási vegyületek azonban előállíthatók egy másik, sokkal kényelmesebb módszerrel is, amelynek lényege, hogy valamely arilglioxilsav-alkilészter és etiltrifenilfoszfóniumhalogenid között fenillítium jelenlétében Wittig reakció meg végbe („B" reakcióvázlat). A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli alakja szerint az a-arilkrotonát 1 mól mennyiségét szerves oldószerben, előnyösen vízzel elegyedő rövidszénláncú alkanolban oldjuk, az oldatot nagy feleslegben ammóniával vagy a megfelelő szubsztituált aminnal kezeljük. Ha az amin rövidszénlácú alkilgyökökkel van szubsztituálva, úgy az célszerűen vízoldható. A reakcióelegyet egy ideig keverjük, ez az időtartam a hőmérséklettől vagy a nyomástól függően 5 óra és néhány hónap között lehet. A reakció végrehajtásához előnyös hőmérséklet a szobahőfok és 50—60 C° között van. Szobahőmérsékleten a reakciót általában atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre, magasabb hőmérsékleten az atmoszférikusnál nagyobb nyomásra lehet szükség. Utóbbi esetben a reakciót zárt reaktorban, 10-30 atm. nyomású nitrogénatmoszférában hajtjuk végre. A reakcióterméket savval könnyebben tisztítható sóvá alakíthatjuk. A nyers szabad aminoésztert hidrogénezési műveletnek közvetlenül alávethetjük. E célból a vegyületet iners szerves oldószerben 5 valamely vegyes fémhidrid, így előnyösen lítiumdumíniumhidrid nagy feleslegével kezeljük. Az így kapott 2-aril-3-szubsztituált-amino-l-butanolt ismert módon acilezzük. 10 A találmány szerint előállított vegyületek jelentős koszorúértágító hatással rendelkeznek. Érzéstelenített kutyákon végzett kísérletek azt mutatták, hogy a vegyületek 0,2-2 mg/kg i.v. adagolásban a koszorúerek véráramát jelentősen 15 növelték anélkül, hogy más keringési paramétereket, így a vérnyomást és a pulzusszámot befolyásolták volna. Az LDS0 értéke általában nagyobb mint 500 mg/kg per os. 20 !gy például a 13. példa szerinti vegyület 0,2, 0,5 és 1 mg/kg adagolásban a koszorúerek véráramát 40, 100, illetve 120%-kal növeli. A 8., 9., 10. és 18. példák szerinti vegyületek hatása körülbelül ehhez hasonló. 25 A találmány szerinti vegyületek szájon át is előnyösen adagolhatok. Ebben az esetben a hatóanyagokat a gyógyszereknél szokásos segédanyagokkal keverve pl. tabletták, vagy kapszulák 30 alakjában készítjük el. Ezek a szokásos kötőanyagokat, így keményítőt, ragasztóanyagokat, cukrokat, zsírsavakat és más gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazhatják. A szokásos dózis 0,5-10 mg/kg testsúly/nap, előnyösen többszőrre 35 elosztva. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk. 1. példa: 45 2-(3,4-diklórfenil)-3-dimetilamino-etilbutirát Parr bombában 250 ml etanolban oldott 45 g 2-(3,4-diklórfeml)-etilkrotonáthoz 100 ml 33%-os (súly%) vizes dimetilamin-oldatot és 0,8 ml ecet-50 savat adunk. A reakcióelegyet 10 órán át 50 C°-on keverjük, ezt követően az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk és néhányszor éterrel extraháljuk. A szárított szerves fázist bepárolva 60 g célterméket kapunk, 55 amelynek forráspontja 124 C°/0,2 Hgmm. A^ termék a két diasztereomernek 50:50 arányú keveréke. Kitermelés: 78%. A fentihez hasonló módon állíthatók elő a 60 következő vegyületek: 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-dimetilamino-etübutirát oxálsavas só, o.p.: 157-160 C° 2-fenil-3-dimetilamino-etilbutirát 65 oxálsavas só, o.p.: 128-130 C°. 2
