164263. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N-diacil-penicillin-származékok előállítására
17 164263 18 A reakció befejeződése után a kivált piridin-hidrokloridot szűréssel eltávolítjuk a reakcióelegyből, a szűrletet pedig először telített vizes nátriumklorid-oldattal, majd vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül pedig ismét telített vizes 5 nátriumklorid-oldattal mossuk, a reagálatlan foszforpentakloridnak és a foszforoxikloridnak az eltávolítása céljából. Az így mosott benzolos oldatot szilikagéllel szárítjuk, majd 9,0 g (0,05 mól) tienil-2-ecetsav-káUumsót adunk hozzá és a reakció- 10 elegyet 30 C° hőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet először 0,5 n sósavoldattal, majd n nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül telített vizes nátrium- 15 klorid-oldattal mossuk, majd szilikagéllel szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott koncentrátumot benzollal elegyítve egy 250 g (60-80 szitafinomságú) szilikagéllel oszlopra visszük és az oszlopon abszorbeált 20 anyagot vízmentes benzol és etilacetát 10:1 arányú elegyével eluáljuk. Az eluátum kezdeti frakciói tartalmazzák a kívánt N-(tiofén-2-acetil)-benzirpenicillin-fenilecetsavésztert. A kívánt terméket tartalmazó eluátum-frakciókat egyesítjük és liofilizálással 25 szárítjuk. Ilymódon 14,07 g N-(tienil-2-acetü)-benzilpenicillin-fenilecetsavésztert (az elméleti hozam 48,8%-a) kapunk. Elemzési adatok: a C3 oH2 8 06 N 2 S2 képlet alapján 30 számított: C: 62,50%, H: 4,90%, N: 4,86%, talált: C: 62,22%, H: 4,96%, N: 4,80%. 35 22. példa: N-(tienil-3-acetil)-benzilpenicillin-fenilecetsavészter előállítása 40 A 21. példában leírt eljárás szerint dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett tienil-2-ecetsav-káliumsó helyett egyenértékű mennyiségű tienil-3-ecetsav-káliumsót alkalmazunk. 45 Ilymódon 16,46 g N-(tienil-3-acetil)-benzilpenicillin-fenilecetsavésztert (az elméleti hozam 57,1%-a) kapunk a nyers termék liofilizálással történő szárítása után. Elemzési adatok: a C38 H 28 0 6 N 2 S 2 képlet 50 alapján számított: C: 62,50%, H: 4,90%, N: 4,86% talált: C: 62,59%, H: 4,88%, 55 N: 4,80. 23. példa: N-(a-N'-karbobenzoxianüno-3-tienilacetil)$0 -benzilpenicillin-fenilecetsavészter előállítása 21. példában leírt eljárás szerint dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett tiofén-2- 65 -ecetsav-káliumsó helyett egyenértékű mennyiségű (a-N'-karbobenzoxiamino-3-tienil-ecetsav)-káliumsót alkalmazunk. Ilymódon a nyers reakciótermék liofilizálással történő szárítása után 13,84g N-(a-N'-karbobenzoxiamino-3-tienilacetil)-benzilpenicillin-fenilecetsavésztert (az elméleti hozam 38,1%-a) kapunk. Elemzési adatok: a C38 H3 5 08 N 3 S 2 képlet alapján számított: C: 66,03%, H: 5,07%, N: 8,80%, talált: C: 65,81%, H: 5,13%, N: 8,78%. 24. példa: N-(izotiazol-3-acetil)-benzilpenicillin-fenilecetsavészter előállítása A 21. példában leírt eljárás szerint dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett tiofén-2-ecetsav-káliumsó helyett egyenértékű mennyiségű izotiazol-3-ecetsav-káliumsót alkalmazunk. Ilymódon a nyers reakciótermék liofilizálása útján 14,0 g N-(izotiazol-3-acetil)-benzilpenicillin-fenilecetsavésztert (az elméleti hozam 48,5%-a) kapunk. Elemzési adatok: a C38 H 3S 0 8 N 3 S 2 képlet alapján számított: C: 60,31%, H: 4,71%, N: 7,28%, talált: C: 60,08%, H: 4,74%, N: 7,34%. 25. példa: N-(4-metil-izotiazol-3-acetil)-benzilpenicillin-fenilecetsavészter előállítása A 21. példában leírt módon dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett tiofén-2-ecetsav-káliumsó helyett egyenértékű mennyiségű 4-metil-izotiazol-3-ecetsav-káUumsót alkalmazunk. Ilymódon liofilizálással történő szárítás után 14,6 g N-(4-metil-izotiazol-3-acetil)-benzilpenicillin-fenilecetsavésztert (az elméleti hozam 49,4%-a) kapunk. Elemzési adatok: a C30 H 2 9O 6 N 3 S 2 képlet alapján számított: C: 60,91%, H: 4,94%, N: 7,10%, talált: C: 61,14%, H: 4,83%, N: 7,09%. 26. példa: N-( 1,2,5-tiadiazol-3-acetil)-benzilpenicillin-fenilecetsavészter előállítása A 21. példában leírt eljárás szerint dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 9
