164263. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N-diacil-penicillin-származékok előállítására
13 164263 14 12. példa: A N-[l-(2',6, -diklórfenü>4-metil-pirazol-5'-karbonüj-benzüpenicillin fenilecetsav-észterének előállítása 62 g (0,05 mól) benzilpenicillin-fenilecetsav-észtert 75 ml vízmentes benzolban oldunk és ehhez az oldathoz 0C° hőmérsékleten, keverés közben 16,2 ml vízmentes piradint adunk. Ezután 10,8 g (0,08 mól) foszforpentaklorid 75 ml vízmentes benzollal készített oldatát csepegtetjük 30 perc alatt a reakcióelegyhez. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 0C° hőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk. A reakció befejeződése után a kivált piridin-hidrokloridot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet először telített vizes nátriumklorid-oldattal, majd telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül ismét telített vizes nátriumkloridoldattal gyorsan mossuk a nem reagált foszforpentaklorid és a képződött foszforoxiklorid eltávolítása céljából. Az így mosott benzolos oldatot szilikagéllel szárítjuk, majd 15,5 g (0,05 mól) l<2'6'-diklórfenil)-4-metil-pirazol-5-karbonsav-nátriumsót adunk hozzá és a reakcióelegyet éjszakán át 30 C° hőmérsékleten állni hagyjuk a reakció teljes végbemenetelének lehetővé tétele céljából. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet először 0,5 n sósavoldattal, majd n nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül telített nátriumklorid-oldattal mossuk a visszamaradt piridin és az a-fenoxi-propionsav eltávolítása céljából. A reakcióelegyet ezután szilikagéllel szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott koncentrátumot egy (60-80 szita-finomságú) szilikagéllel (250 g) töltött oszlopon benzolban kromatografáljuk, majd az oszlopon adszorbeált terméket vízmentes benzol és etilacetát 10:1 arányú elegyével eluáljuk. Az eluátum kezdeti frakcióiból kapjuk a kívánt N-[ l-(2',6'-diklórfenü)-4-metü-pirazol-5, -karbonü]-benzüpemcillin-fenilecetsav-észtert. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. Ilymódon 15,70g terméket kapunk (az elméleti hozam 44,5%-a). Elemzési adatok: a C35 H4 0 O 6 N 4 SCL2 képlet alapján számított: C: 59,58%, H: 4,29%, N: 7,94%, talált: C: 60,00%, H: 4,23%, N: 7,98%. 13. példa: A N-[ 1 -(p-klórfenil)-3-metil-pirazol- 5-karbomlJ-benzüpemeiUm-fenilecetsavészter előállítása A 12. példában leírt eljárás szerint dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 1 -(2',6'-diklórfenil)-4-metil-pirazol-karbonsav helyett 0,05 mól l-(p-klórfenil)-3-metil-pirazol-5-karbonsavat alkalmazunk káliumsó alakjában. Ilymódon 16,31 g N-[ 1 -(p-klórfenü)-3-n»tü-pirazol-5-karbonil]-benzilpenicillm-fenilecetsavésztert (elméleti hozam 46,4%-a) kapunk liofilizálással történő szárítás után. 5 Elemzési adatok: a C 35 H3i0 6 N 4 SCl képlet alapján számított: C: 62,74%, H: 4,66%, N: 8,35%, 0 talált: C: 62,51%, H: 4,73%, N: 8,26%. 14. példa: A N-(l-fenil-4-metil-pirazol-5-karbonil)benzilpenicülin-fenilecetsavészter előállítása 20 A 12. példában leírt eljárás szerint dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett lr(2',6'-diklórfenil)-4-metil-pirazol-5-karbonsav-káliumsó helyett egyenértékű mennyiségű l-fenil4-metil-pirazol-5-karbonsav-káliumsót alka-25 Imazunk. Ilymódon 15,98g N-(l-fenil-4-metil-pirazol-5-karDonil)-benzilpenicillin-fenilecetsavésztert (az elméleti hozam 50,2%-a) kapunk liofilizálással történő szárítás után. Elemzési adatok: a C3 sH320 6 N 4 S képlet 30 alapján számított: C: 66,03%, H: 5,07%, N: 8,80%, talált: C: 65,81%, H: 5,13%, 35 N: 8,78%. 15. példa: 40 N-(l,3-dimetil-indol-2-karbonil)-benzilpenicillin előállítása A 12. példában leírt eljárással dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett l-(2',6'-di-45 klórfenil)-4-metil-pirazol-5-karbonsav-káliumsó helyett egyenértékű mennyiségű l,3-dimetil-indol-2--karbonsavat alkalmazunk. Ilymódon liofilizálással történő szárítás után 12,0 g N-(l,3-dimetil-indol-2--lcarbonil)-benzüpenicillint (az elméleti hozam 50 38,15%-a) kapunk. Elemzési adatok: a C35 H 33 0 6 N 3 S képlet alapján 55 számított: C: 67,41%, H: 5,33%, N: 6,74%, talált: C: 67,43%, H: 5,26%, N: 6,82%. 16. példa: N-(2-metÜ-5-fenü-uazol-4-karbonü)-benzilpenicillin-fenilecetsavészter 65 előállítása 7
