164261. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékok előállítására félszintetikus úton
15 164261 16 Példa- R"COOH képletü sav száma reakcióképes származéka R" * 0.p.C° Hozam,% (boml) Megjegyzés 25 2-etoxi-naftoilklorid K (a) 59,5 120-125 26 DL-a-fenoxi-butirilklorid K (a) 58 194-196 27 DL-a-fenoxi-butirilklorid K (a) 45,6 194-196 28 D-l,4-ciklohexadienil-glicilklorid-hidroklorid H 29 D-(-)-etoxikarbonil-a<2-etoxikarbonil-1 -metil-vinil-amino)-fenilacetát H 30 (-)-etoxikarbonil-a-benziloxikarbonilamino-(p-hidroxi)fenilacetát H 51,3 200-202 nafcillin fenoximetil-penicillin-trifenilmetilészterből (propicillin) indulunk ki diklóretán helyett oldószerként toluolt használunk, bázikus anyagként N,N-dimetilanilin helyett piridint alkalmazunk Hemihidrát formájában képződik 47,2 200-203 a-amino-benzilpenicillin 44,2 A benziloxikarbonil-csoportot katalitikus hidrogénezéssel lehasítjuk. 6-(-)-a-amino-(p-hidroxi)-fenilacetamido)penicillánsav-trihidrátot kapunk. (a) A káliumsót kálium-2-etil-hexanoáttal alakítjuk ki. (b) A nátriumsót nátrium-2-etil-hexanoáttal alakítjuk ki. (c) A nátriumsót nátriumhidrogénkarbonáttal alakítjuk ki. (d) A nátriumsót nátriumkarbonáttal alakítjuk ki. 31. példa 40 45 50 30 ml diklóretánban 2,6 g 6-(a-fenilacetamido)-penícillánsav-bisz-(p-metoxi-fenil)-metilésztert oldunk, és az oldathoz 1,65 ml N,N-dimetil-anilint adunk. Az elegyet -25 C°-ra hűtjük, 0,92 g foszforpentakloridot adunk hozzá, és a kapott elegyet 1,5 órán át —25 ± 5 C°-on keverjük. Ezután az elegybe —25 ± 5 C°-on 16 ml metanolt csepegtetünk, és a kapott elegyet 2,5 órán át a beadagolás hőmérsékletén keverjük. Az iminoétert tartalmazó oldatot 5% nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó 100 ml jeges vízzel elegyítjük, és az elegyet alaposan keverjük. Az elegyet ezután állni hagyjuk, majd a diklóretános fázist elválasztjuk a vizes fázistól. A diklóretános 55 oldatot 30 ml jeges vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson, alacsony hőmérsékleten lepároljuk. Az olajos maradékhoz 30 ml jeges vizet adunk, az elegyet összekeverjük, és az oldhatatlan 60 anyagot dekantálással elkülönítjük. Az oldhatatlan anyagot 30 ml éterben oldjuk, és a még megmaradt oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet alacsony hőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk. 1,1 g sárga, amorf port kapunk. 65 A terméket 2 ml n sósavoldat és 8 ml aceton elegyében oldjuk, és az oldatot 2 órán át jeges hűtés közben keverjük. Az elegyet 30 rnl jeges vízbe öntjük, a terméket 3 X 25 ml éterrel extraháljuk, az éteres oldatokat egyesítjük, 30 ml jeges vízzel mossuk, és vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az éteres oldatba keverés és jeges hűtés közben, a kristálykiválás befejeződéséig 50 súly%-os n-butanolos kálium-2-etil-hexanoát-oldatot csepegtetünk. A kristályos anyagot kiszűrjük, kevés acetonnal és éterrel mossuk és szárítjuk. Fehér, porszerű kristályos 6-(a-fenoxibutirarmdo)-penicülánsav-káliumsót kapunk. A terméket kálium-2-etil-hexanoát jelenlétében végzett átkristályosítással tisztítjuk. 0,66 gQ (39,6%) terméket kapunk, amely 192-195 C°-on olvad bomlás közben. 32-33. példa A 31. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy DL-a-fenoxi-vajsavklorid helyett a 2. táblázatban felsorolt savakat alkalmazzuk. A (IV) általános képletű termékeket a 2. táblázatban adjuk meg. 8
