164260. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-metil-N-(3,3-difenil-1-pirrolin-2-IL)- pirazol-5-karboxamid-származékok előállítására

164260 3 4 Dózis - Szabad [//.mól/kg] Glükóz zsírsavak 2 4 6 2 4 6 óra adagolás után 100 70 80 60 — — — — 96 — — 56 — — 50 — _ _ •_ 300 76 77 71 59 72 50 70 79 59 — — — _ 78 — — 62 — _ 30 — — — — 1000 — 89 — — 57 — — 80 — — — — A DL50 érték patkányon (egyszeri orális adagolás, megfigyelés időtartama 10 nap) 8 g/kg. Az (I) általános .képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen, iners hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarabicumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket pl. tabletták, drazsék, kúpok, kapszulák stb. alakjában készíthetjük ki. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 1,08 g 2,7-dimetil-4,9-dioxo-4H,9H-dipirazolo[1,5-a; l',5'-d]pirazint 35 ml vízmentes dimetilformamidban szuszpendálunk, majd 2,36 g 3,3--difenil-2-amino-pirrolin-.(l)-et adunk hozzá és 5 órán át forrásban levő vízfürdőn melegítünk. 30 perc elteltével teljes oldódást tapasztalunk. Az oldószert vákuumban amennyire lehet eltávolítjuk és a visszamaradó olajat 80 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot az átalakulatlan kiindulási anyagok eltávolítása céljából 2X30 ml 5%-os ecetsavval és 2X30 ml 3%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és a kloroformot vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olaj (3,2 g) kevés petroléterrel való eldörzsöléskor kristályosodik. 2,2 g 3-metil-N^(3,3-difenil-l-pirrolin-2-il)-pirazol-5-karboxamidot kapunk. Op.: 213—215 C° (etanolból). 2. példa: 2,16 g 2,7-dimetil-4,9-dioxo-4H,9H-dipirazolo-[1,5-a; r,5'-d]pirazint 80 ml vízmentes dimetilformamidban szuszpendálunk és 5 g 2-amino-3,3-difenil-5-metil-pirrolm-(l)-et adunk hozzá. A reakcióelegyet forrásban levő vízfürdőn 5 órán át melegítjük. 1 óra után teljes oldódást tapasztalunk. Az oldószert vákuumban teljesen ledesztilláljuk és a visszamaradó sárgásbarna olajat 100 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot a reagálatlan kiindulási anyagok eltávolítása céljából egymásután 3X30 ml 5%-os ecetsavval és 3X30 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk. A vízzel mosott kloroformos fázist szárítjuk és a kloroformot vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajat kevés etanollal való eldörzsöléssel kristályosíthatjuk. 6,5 g 3-metil-N-(5-metil-3,3-difenil-l-pirrolin-2-il)-pirazol-5-karboxamidot kapunk. Op.: 221—223 C° (etanolból). 3. példa: 52;8 g 2-a:mino-3,3-difenil-5,5-di:metil-pirrolin-(1) és 8 ml vízmentes dimetilformamid oldatát 320 mg 2,7-dimetil-4,9—dioxo-4H,9H-dipirazolo[1,5-a; r,5'-d],pirazinnal 3 órán át forrásban levő vízfürdőn a nedvesség kizárása mellett forraljuk. A dimetilformamidot vízfürdőn vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot 15 ml kloroformban felvesszük és az oldatot 5%-os ecetsavval kétszer, vízzel egyszer, híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal egyszer, majd ismét vízzel mossuk. Az oldatot szárítjuk, az oldószer ledesztilláljuk, >majd a kapott maradékot kevés hideg éterrel digeráljuk, szűrjük és acetonitrilből és alkoholból átkristályosítjuk. A kapott 3-metil-N-(5,5-dimetil-3,3-difenil-l-ipirrolin-2-il)-pirazol-5--karboxamid 193—195 C°-on olvad. 5. példa: 15,5 g 2-amino-3,3-bisz-i(p-m!etoxi-fenil)-5-me-65 til-1-pirrolint és 5,4 g 2,7-dimetil-4,ő-dioxo-10 15 20 25 30 4. példa: 40 1,08 g 2,7-dimetil-4,9-dioxo-4Hy

9H-dipirazolo[1,5-a; l',5'-d]pi:razint 40 ml vízmentes dimetilformamidban szuszpendálunk, majd 2,64 g 3,3--di-(p~tolil)-2-ammo-pirrolin-(l)-et adunk hozzá 45 és a reakcióelegyet 5 órán át forrásban levő vízfürdőn melegítjük. Teljes oldódás után az oldószert vákuumban teljesen eltávolítjuk és a kristályos maradékot 100 ml meleg kloroformban oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűt-50 jük, majd az átalakulatlan kiindulási anyagok eltávolítása céljából egymásután 2X30 ml 5%-os ecetsavval és 2X30 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A 55 kristályos maradékot 40 ml etanolban felmelegítjük és szűrjük. Analitikai tisztaságú terméket etilénglikolmonometiléterből való kétszeri átkristályosítással kapunk. 2,3 g 3-metil-N-[3,:3--di-{p-tolil)-l-pirrolin-2-il]-pirazol-5-karboxami-60 dot kapunk. Op.: 243—245 C°. 2