164260. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-metil-N-(3,3-difenil-1-pirrolin-2-IL)- pirazol-5-karboxamid-származékok előállítására

164260 5 6 -4H,9H-dipirazolo[l,5-a; l',5'-d]pirazint 100 ml dimetilformamidban szuszpendálunk és 5 órán át intenzív keverés közben a nedvesség kizárása mellett 120 C°-on melegítünk, miközben átlátszó oldat képződik. A dimetilíormamidot vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 250 ml kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot 5%-os ecetsavval kétszer, kb. 10%-os nátriumhidrogénkarbonátoldattal kétszer, majd vízzel mossuk. A kloroform ledesztillálása után kb. 17 g nyers termék marad vissza. Benzol és alacsony forráspontú petroléter elegyéből való átkristályosítás után 15,6 g (kitermelés: 75%) N-[3,3-bisz-(p-metoxi~fenil)-5-metil-l-pirrolin-2-il]-5-metil-pirazol-3--karboxamidot kapunk. Op.: 173 C° (korrigálatlan). Kiindulási anyag előállítása: 253 bisz-(p-metoxi-fenil)-acetonitrilt 4,0'6 g nátriumamid és 3000 ml vízmentes benzol szuszpenziójához adunk és fél órán át 70 C°-on vízmentes nitrogén-áram bevezetése közben intenzíven keverjük. Az ammóniát eltávolítjuk. A maradék ammóniát vákuum segítségével űzzük ki. 122 g metakrilsavmetilésztert adunk a reakcióelegyhez és 5 órán át nitrogén-atmoszférában intenzív keverés közben kondenzáljuk. Lehűlés után óvatosan vízzel elegyítjük, 5%-os ecetsavval, majd 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A benzolt vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban eltávolítjuk. Viszkózus olaj alakjában 4,4-bisz-(p-metoxi-fenil)-4-ciano-2-metil-vajsav-metilészter marad vissza. A nyers észter kitermelése az elméleti érték 93%-a. A nyers észtert (330 g) a savvá történő elszappanosításihoz közvetlenül felhasználhatjuk. 330 g ily módon előállított 4,4-bisz-(p-metoxi-fenil)-4-ciano-2-:metil-vajsav-metilésztert 220 g nátriumhidroxidnak 2000 ml vízzel képezett oldatában szuszpendálunk. A reakcióelegyet 2 órán át 90 C°-on melegítjük, mikoris csaknem átlátszó oldat képződik. Az oldatot lehűtjük, élesre szűrjük, majd jég hozzáadása közben 15%os sósavval kongóvörös indikátorra nézve éppen megsavanyítjuk. Kristályos 4,44>isz-(p-metoxi-fenil)-4-ciano-2-metil-vajsav válik ki. Benzol és alacsony forráspontú petroléter elegyéből való átkristályosítás után 253 g tiszta savat kapunk. Op.: 138 C°. Kitermelés: az elméleti érték 80%-a. 339 g (0,1 mól) ily módon kapott 4,4-bisz-;(p-metoxi-fenil)-4-ciano-2-metil-vajsavat azonos súlyú tionilkloriddal elegyítünk és fél órán át keverés közben 70 C°-on melegítünk. A reakció során gáz alakú sósav és kéndioxid fejlődik. A maradék tionilklorid azeotrop desztillációval való eltávolítása céljából az elegyet kevés benzollal vákuumban kétszer bepároljuk. A képződő nyers savklorid hűtőszekrényben való állás közben kristályokká dermed. Op.: mintegy 40 C°. Az ily módon kapott nyers savkloridot a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználhatjuk. Az ily módon előállított 4,4-bisz-(p-metoxi-fenil)-4-cianoj2-metil-vajsav-kloridot 75 ml víz-5 mentes acetonban oldjuk és 0 C°-on 6,5 g nátriumazid és 22 ml víz frissen elkészített hideg oldatával cseppenként elegyítjük, majd 0 C°-on 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet kb. 200 ml jég-víz-elegybe öntjük, mikoris a 4,4-bisz-(p-10 -metoxi-fenil)-4-ciano-2-metil-vajsav-azid olajos cseppek alakjában kiválik. A terméket 120 ml benzolban felvesszük, hideg vízzel mossuk és nátriumszulfáttal szárítjuk. Az ily módon kapott, az azidot tartalmazó oldatot melegítéssel 15 és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő fél órás főzéssel nitrogénfejlődés közben megbontjuk. A benzol ledesztillálása után viszkózus olaj alakjában SjS-bisz-iÍp-metoxi-fenilJ-S-ciano-1-metil-propil-izocianátot kapunk. 20 A kapott nyers 3,3-bisz-(p-metoxi-fenil)-3-ciano-1-metil-propil-izocianátot 1 rész súlyrész káliumhidroxid és 4 térfogatrész metanol oldatához adjuk és egy órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A 25 metanol nagy részét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 500 ml jeges vízzel elegyítjük, kb. 5—10 C°-on 15%-os sósavval kongóvörös indikátorra nézve éppen megsavanyítjuk, kevés éterrel mossuk és az átlátszó vizes fázist 10%-os 30 nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kezdetben olajosan kiváló 2^amino-3,3-bisz-(p-metoxi-fenil)-5-metil-l-pirrolin hamarosan rögökké dermed meg. A terméket 2X200 ml metilénkloriddal extraháljuk és nátriumszulfát felett 35 szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott szilárd maradékot benzoPpetroléter-elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 17 g; a felhasznált 4,4-bisz-(p-metoxi-fenil)-4-ciano-2-metil-vajsavra számítva 55%. Az átkristályosított tiszta termék 40 olvadáspontja 118 C°. 6. példa: 2,5 g 2-amino-3,3-difenil-5-metil-pirrolin-(l) és 45 1,5 g 3-metil-pirazol-5-kaíbonsav-etilészter elegyét 150 percen át 170—180 C°-on (fürdőhőmérséklet) melegítjük. A homogén, még meleg ömledéket 300 ml metanolban oldjuk és az oldatot lehűtjük. A reakcióterméket szilikagélen 50 kromatograf áljuk (2 : 3 arányú etilacetát-benzol-eleggyel). A kapott termék a 2. példa szerint előállított vegyülettel azonos. 55 7. példa: Alábbi összetételű, orális adagolásra alkalmas tablettákat készítünk: 60 3-metil-N-(5-metil-3,3-difenil-l-pirrolin-2-il)-pirazol-5-karboxamid 100 mg Tejcukor 85 mg Kukoricakeményítő 85 mg Mikrokristályos cellulóz 27 mg 65 Magnéziumsztearát 3 mg 3