164259. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofurán-származékok előállítására
164259 ./Az; (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik a kívánt /J-blokkoló hatás eléréséhez szükséges dózishoz viszonyítva viszonylag csekély toxicitást mutatnak. így pl. az 5-acetamido-2-(l-hidroxi-2-izopropil-amino-etil)-ben-, zofurán és 2-(l-hidroxi-2-izopropil-aminoetil)~5--cinnamido-benzofurán LD50 értéke 280—800 mg/kg i.p., illet- 3 400—1600 mg/kg i.p., ugyanakkor egéren az izoprenalin által előidézett tachicardia már 1 mg/kg, illetve 0,24 mg/kg dózisban is 50%-kal csökkenthető. A találmányunk, tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületeket és gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóikat, a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen, iners hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, gumiarabicuiniot, polialkilénglikolokat, vazelint, stb. alkalmazhatunk A gyógyászati készítményeket szilárd (pl, tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedves!tő-' vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) továbbá gyógyászatilag értékes más anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra, korlátoznánk. 1.. példa: 5 g 2-(l-hidroxi-2~izopropilamino-etil)-5-amino-benzof uránnak 36 ml vízzel és. 14,3 ml 2 n sósavval képezett oldatát szobahőmérsékleten 3,3 g propionsavanhidriddel reagáltatjuk. A reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük, majd 10 ml étert adunk hozzá és az elegyet rázatjuk. A? alsó vizes réteget elválasztjuk és híg nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és etilacetátból átkristályosítjuk. 4,1 g 2-(l-hidr-oxi-2-izopropilami'no~etil)-5-propionamido-benzof uránt kapunk. Op. 180—181 G°. A megfelelő ciklohexánszulfamát 150—151 C°-on olvad, (etanolból). A kiindulási anyagként felhasznált 2-(l-hidroxi-2-izopropilamino-etil)-5-amino-benzof uránt a következőképpen állíthatjuk elő: 130 g 5-nitro-szalicilaldehid, 104 g vízmentes hátriumacetát 234 g klóraceton és 1300 ml metil-etil-keton elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 24 órán át keverjük, A reakcióelegyet lehűlés után szűrjük és a szűr letet vákuumban bepároljuk. A maradékot a szűrőn levő anyaggal egyesítjük, majd a. metilénklorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, egymásután híg nátriumhidroxid-oldáttal, vízzel és telített nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 70 :30 arányú kloroform-etanol elegyből kristályosítjuk. 100,1 g 2-acetil-5-nitro-beistzpfuránt kapunk. Op. 172—174.C°. it ; 5 '100 g 2-acetil-5-nitro-benzofurán 1600 miikloroformmal képezett oldatát szobahőmérsékleten 44 ml szulfurilkloriddal cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet 3 órán,át- keverés közben viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, 10 majd keverés közben 3 liter jegesvízbe öntjük; A szerves fázist elválasztjuk, egymásután nátriumkarbonát-oldattal, vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepárol-15 juk. A maradékot 60 : 40 arányú etanol-klorofórm elegyből kristályosítjuk. 95,5 g 2-klóracetil-5-nitro-benzofuránt kapunk. Op. 127—128 C°. 92 g 2-klóracetil-5-nitro-benzof uránnak, 1600 ml 80%-os vizes dioxánnal képezett szuszpen•20 zióját szobahőmérsékleten 0,5 óra alatt 80 g nátriumbórhidriddel részletekben elegyítjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, majd a dioxánt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. 25 A kloroformos oldatot vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 93 g nyers 2^(2-klór-l-hidroxi-etil)-5-nitro-benzofuránt kapunk barna viszkózus 30 gumiszerű massza alakjában. 90 g nyers 2-(2-klór-l-hidroxi-etil)-5-nitro-benzofuránt 48 órán át 203 g izopropilaminnal 1400 ml etanolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet lehűtés 35 után vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot híg nátriumhidroxid-oldat és etilacetát között megosztjuk. Az etilacetátos réteget elválasztjuk és híg sósavval kétszer extraháljuk. Az egyesített savas extraktokat etilacetáttal mos-40 suk, majd híg nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk és etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktokat vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuum-45 ban szárazra pároljuk, A maradékot etilacetátból kristályosítjuk. 38 g 2^(l-hidroxi-2-izopropilamino-etil)-5-nitro-benZofuránt kapunk. Op. 133—134 C°. • 33,2 \g 2-(l-hidroxi-2-izopropilamino-etil)-5-50 -nitro-benzofuránt 500 ml etanolban szuszpendálunk és szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 3,3 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében a hidrogéníelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük (hidrögénfelvétél 3 rnól-55 ekvivalens); A katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátból kristályosítjuk. -28,1 g 2-(l-hidroxi-2-izopropilamino-etil)-5~a!mino4>enzofuránt kapunk, op. 126 C°. A mégfelelő monohidroklorid 200—202 60 c°-on olvad,. .'.... , 2. példa: •-,...;• Az 1. példában ismertetett eljárással analóg 65 módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:, 4
