164259. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofurán-származékok előállítására

164259 fém-katalizátor [pl. platina- vagy palládiumkatalizátor, mint pl. platinaoxid vagy palládium/ /szén] jelenlétében redukálhatjuk, azonban más katalizátorokat (pl. Raney-nikkelt) is alkalmazhatunk. Előnyösnek bizonyult a palládium-szén katalizátor. A katalitikus hidrogénegést célszerűen iners szerves oldószerben (pl. legfeljebb 4 szénatomos alkanolokban, mint pl. etanolban) hajthatjuk végre. Előnyösen szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezhetünk bár magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten és/vagy kisebb vagy nagyobb nyomáson is dolgozhatunk. A (IV) általános képletű halogénhidrinek és (VII) általános képletű aminők reakcióját a fentiekben, a (IV) képletű vegyületek és (V) általános képletű aminők reagáltatásánál megadott körülmények között végezhetjük el. Előnyösen R helyén izopropil- vagy tercier butil-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű aminokat, különösen előnyösen N-benzil-izopropilamint alkalmazhatunk. A (VIII) általános képletű vegyületekben levő nitro-csoport redukcióját hidrogénnel, Raneynikkel katalizátor jelenlétében, célszerűen szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson, iners szerves oldószer (pl. etanol) jelenlétében végezhetjük el. A fenti eljárás módosításaként a (VI) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (IX) képletű vegyületet szeléndioxiddal oxidálunk, majd a kapott (X) képletű vegyületet alkálifémbórhidrid jelenlétében valamely (V) általános képletű aminnal reagáltatjuk. A (IX) képletű vegyületek szeléndioxidos oxidációját célszerűen iners szerves oldószerben (előnyösen magas forráspontú ciklikus éterekben, mint pl. dioxánban vagy ilyen étereknek vízzel képezett elegyében) magasabb hőmérsékleten (előnyösen a reakcióelegy forráspontja kötelében) végezhetjük el. A (X) képletű vegyületeknek és az (V) általános képletű aminoknak alkálifémbórhidrid (előnyösen nátriumibórhidrid) jelenlétében történő reagáltatását célszerűen iners szerves oldószerben (előnyösen legfeljebb 4 szénatomos alkanolokban, mint pl. metanolban vagy etanolban) előnyösen 20—25 C°-on hajthatjuk végre. A fenti eljárás további módosításaként a (VI), illetve (VIII) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (IV) képletű halogénhidrinből hidrogénhalogenidet vonunk el, majd a kapott (XI) képletű epoxidot valamely (V), illetve (VII) általános képletű iminnal reagáltatjuk. A (IV) általános képletű vegyületekből a hid'•ogénhalogenidet önmagában ismert módon vonhatjuk el. Előnyösen oly módon járhatunk «1. hogy a (IV) képletű halogénhidrinnek iners szerves oldószerrel (pl. legfeljebb 4 szénatomos alkanollal, mint pl. metanollal vagy etanollal) képezett oldatát alkálifémhidroxiddal (pl. nátrium- vagy káliumhidroxiddal, előnyösen nátriumhidroxiddal) reagáltatjuk 0—10 C°-on. A (IV) képletű halogénhidrint az előállításáná! képződő reakcióelegyből való izolálás nélkül. in situ is dehidrogénhalogénezhetjük. A (XI) képletű epoxidok és (V) általános kép-5 létű aminők (előnyösen izopropilamin vagy tercier butilamin), illetve (VII) általános képletű aminők (előnyösen N-benzilizopropilamin) redukcióját iners szerves oldószerben (pl. legfeljebb 4 szénatomos alkanolokban, mint pl. me-10 tanolban vagy etanolban; vagy ilyen alkanoloknak aromás oldószerekkel — pl. benzollal képezett elegyében) végezhetjük el. A reakciót célszerűen magasabb hőmérsékleten (pl. reakcióelegy forráspontjának) közelében hajthatjuk 15 végre. A i(II), (IV) és (VIII) általános képletű vegyületek, továbbá azok a (II) általános képletű vegyületek, melyekben Rx jelentése arilmetil-csoport és az —NH2 csoport acilezve van, új 20 származékok és előállításuk ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és sztereoizomer racemátok alakjában fordulhatnak elő. A race-25 mátokat kívánt esetben önmagában ismert módon optikai antipódokra szétválaszthatjuk. A rezolválást pl. optikailag aktív savakkal képezett sóik frakcionált kristályosításával végezhetjük el. A (VI), (VIII) vagyi(II) általános képletű 30 racemátokat hasonlóképpen ugyancsak rezolválhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek savakkal történő kezeléssel savaddíciós sóikká alakíthatók. A sóképzéshez pl. hidrogénhalogenideket pl. só-35 savat vagy brómhidrogént; kénsavat, foszforsavat; illetve riklohexánszulfaminsavat, ecetsavat, borkősavat, maleinsavat, hangyasavat, citromsavat, toluolszulfonsavat alkalmazhatunk. Előnyösen gyógyászati szempontból alkalmas sav-40 addíciós sókat képezhetünk. A gyógyászati felhasználásra alkalmatlan savaddíciós sókat önmagában ismert módon a szabad bázissá vagy gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sókká alakíthatjuk. 45 A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható benzofurán-származékok egereken és tengeri malacokon végrehajtott tesztek szerint /?-adrenerg blokkoló hatással rendelkeznek Az (I) általános képletű vegyületek különös elő-50 aye, hogy az állatkísérletekben szelektív 'ß-adrenerg blokkoló hatást mutatnak, azaz a szív /^-receptoraira hatnak, míg a tüdő i/?-receptoraira egyáltalán nem vagy csak kismérvű hatást fejtenek ki. 55 A 680.737 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetésre kerültek ugyan '/?-adrenerg blokkoló hatású benzofurán-származékok, e vegyületek azonban nem mutatnak szelektív hatást, azaz a szív és a tüdő ^-receptoraira azonos hatást fej-60 tenek ki. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóikat a humángyógyászatban szívbetegségek (pl. angina pectoris vagy szív-arrhytmia) kezelésére 65 és megelőzésére alkalmazhatjuk. 3