164254. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
3 164254 4 a fent megadott). Oxidálószerként pl. Mn02 , CrOs , SeC>2, AgO és hasonló vegyületek alkalmazhatók. A (VII) általános képletű vegyületeket ezután ftálimidoacetilkloriddal reagáltatjuk, mikoris (VIII) általános képletű vegyületeket kapunk (ahol Rj, R2, R3, R4 és n jelentése a fent megadott). Az eljárás következő lépésében a ftaloil-csoportot lehasítjuk. A kapott (II) képletű vegyület (I) képletű benzodiazepinhez vezető gyűrűzárása in situ játszódik le. A fenti reakció-lépéseket az 1. reakciósémában tüntetjük fel. A képletekben Rí, R2 , R3, R/;, n és Y jelentése a fent megadott. Az egyes reakció-lépéseknél alkalmazandó általános és előnyös reakció-körülményeket és oldószereket az alábbiakban foglaljuk össze. Az egyes lépésekre a reakció-sémában megadott betűjelzések formájában hivatkozunk. A)-reakció. Általában szobahőmérsékletnél alacsonyabb értéktől az oldószer visszafolyatási hőmérsékletéig terjedő hőfokon, előnyösen 50— 80 C°-on dolgozhatunk. Bármely inert szerves oldószert, előnyösen benzolt alkalmazhatunk. B)-reakció. A reakciót szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőfoktól (atmoszférikus nyomáson) 160 C°-ig terjedő hőfokon (autoklávban) végezhetjük el. Előnyösen 20—30 C°-on dolgozhatunk. Bármely inert szerves oldószert, előnyösen diklórmetánt alkalmazhatunk. C)-reakció. Szobahőmérséklettől az oldószer visszafolyatási hőmérsékletéig terjedő hőfokon, előnyösen 35—80 C°-on dolgozhatunk. Oldószerként valamely étert (pl. etilétert, butilétert, tetrahidrofuránt), előnyösen tetrahidrofuránt alkalmazhatunk. D)-reakció. A reakciót —10 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten vagy szobahőmérséklet körüli hőfokon (23 C°) végezhetjük el. Bármely inert oldószert, előnyösen kloroformot vagy ecetsavat alkalmazhatunk. E)-reakció. Szobahőmérséklet és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon, előnyösen 60—SO C°-on dolgozhatunk. Bármely inert szerves oldószert, előnyösen tetrahidrofuránt vagy benzolt alkalmazhatunk. F)-reakció. —10 C° és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon, előnyösen szobahőmérsékleten vagy szobahőmérséklet körüli hőfokon dolgozhatunk. Bármely inert szerves oldószert, előnyösen etanolt vagy kloroformot alkalmazhatunk. Az (I) képletű vegyületek kifejezett gyógyászati hatást mutatnak és különösen nyugtatószerként, izomrelaxánsként, antikonvulzíz szerként vagy hipnotikumként alkalmazhatók. Különösen hatásos vegyület a 7-klór-l-.(2-dietil-aminoetil)-5H(2-f luor-f enil)-l ,3-dihidro-2H-l ,4--benzodiazepin-2-on. Ej árasunk további részleteit a példákban is-' mertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Példa: 75 g (0,202 mól) 2-bróm-4'-klór-2'-<2-fluor-benzoil)-acetanilid 325 ml diklórmetánnal ké-5 pezett oldatát 17,7 g (0,242 mól) dietilaminnal kezeljük. Az elegyet egy éjjelen át szobahőfokon állni hagyjuk, majd további 17,7 g dietilamint adunk hozzá és a reakcióelegyet 2,5 órán át állni hagyjuk. Az oldatot 500 ml vízzel és 10 200 ml telített só-oldattal mossuk, aktív szénné! és vízmentes nátriumszulfáttal keverjük, szűrjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat 150 ml benzolban oldjuk és 400 g Fluorisilen átszűrjük. A terméket benzollal, majd éter-15 rel eluáljuk. Az éteres frakciókat bepároljuk, a terméket éterből, majd éter/petroléter elegyből kristályosítjuk. Fehér, 48—59 C° olvadáspontú prizmák alakjában 2,9 g 4'-klór-2-dietilamino-2'H(2-fluor-benzoil)-acetanilidet kapunk. A 20 benzolos frakciók bepárlása után olaj alakjában további 60 g terméket kapunk, melyet tisztítás nélkül tovább dolgozhatunk. 8,7 g (0,229 mól) lítiumalumíniumhidrid 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett ol-25 datát nitrogén^atmoszférában jégfürdőn lehűtjük, majd 55,6 g (0,153 mól) 4'-klór-2-dietilamino-2'-(2-fluor-benzoil)-acetanilid és 150 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahő-30 mérsékleten keverjük, majd egy órán át visszafolyatás közben forraljuk. További 5,8 g {0,153 mól) lítiumalumíniumhidridet adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük és a 35 reagens feleslegét 10 ml víz hozzáadásával megbontjuk. Az emulzió koagulálásáig telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk hozzá. A csapadékot Ceiiten szűrjük, és diklórmetánnal mossuk. A szűrleteket egyesítjük és szárazra 40 pároljuk. Olaj alakjában 5-klór-2-(2-dietilaminoetilamino)-2'-fluorbenzhidrolt kapunk, melyet tisztítás nélkül tovább dolgozhatunk. Kitermelés 54,1 g. 0,5 g (0,00143 mól) 5-klór-2-(2-dietiIaminoetil-45 amino)-2'-fluorbenzhidrolnak 25 ml aoetonnal készített oldatát 2,7 g (0,00-675 mól) krómtrioxid és 10 ml 25%-os kénsav oldatával 4 egyenlő részletben kezeljük. A második részletet 4 órával az első után adjuk hozzá. A harmadik 50 részletet további 18 óra elteltével adagoljuk be és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 24 órán át forraljuk. Ezután hozzáadjuk az utolsó részletet és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett további7 órán át 55 forraljuk. Az acetont vákuumban ledesztilláljuk és a maradékhoz. 20 ml vizet adunk. A kiváló csapadékot szűrjük, a szűrleteket 3 n sósavval kezeljük. 25 :ml éterrel mossuk és ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk. Az oldatot 30 60 ml diklórmetánnal extraháljuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és 15 g Florisilen átszűrjük. A terméket 5% metanolt tartalmazó etilacetáttal eluáljuk. Az oldószer eltávolítása után nyers bázist kapunk. A hidrokloridot eta-65 nolos sósavval történő kezeléssel képezzük és a 2
