164254. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
5 164254 6 terméket izopropanol-éter elegyből kristályosítjuk. Sárga tűk alakjában 0,2 g 5-klór-2-(2-dietilaminoetilamino)-2'-fluoor-benzofenon-hidroklorídot kapunk. Op. 134—137 C° (zárt csőben). A termék olvadáspontja a vegyület hiteles mintájának megfelelő értékével azonos. 4 g (0,0114 mól) 5-klór-2-(2-dietilaminoetilamino)-2'-fluor-benzofenon és 5 g (0,0228 mól) ftálimidoacetilklorid 50 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal meglúgosítjuk és a terméket 3X100 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 1.00 ml telített só-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajat 100 ml benzolban oldjuk, fölös mennyiségű etanolos sósavval elegyítjük és a kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A sót izopropanolból, majd etanol/éter elegyből kristályosítjuk. Fehér, 268—274 C° olvadáspontú (zárt csőben) prizmák alakjában 5,0 g 4'-klór-2'-(2-fluor-benzoil)-N-(2-dietilaminoetíI)-2-ftálimidoaeetanilid-hidrokloridot kapunk. 3,0 g (0,0055 mól) 4'-klór-2'-(2-fluor-benzoil)-N-(2-dietilaminoetil)-2-ftálimidoacetanilid-hidroklorid, 30 ml etanol és 30 ml kloroform oldatát 0,8 g (0,021 mól) 85%-os hidrazin-hidráttal kezeljük. A reakcióelegyet 65 óra elteltével leszűrjük és a szűrleteket szárazra pároljuk. A maradékot 35 ml híg ammóniumhidroxid-oldattal kezeljük, majd 2X30 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres rétegeket 35 ml híg sósavval extraháljuk. A savas fázist ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk és 2X40 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot éter-petroléter elegyből kristályosítva 0,8 g 7-kIór-l,3-dihidro-l-(2-dietilammoetil)-5-(2-fluorfenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk 75—80 C°-on olvadó fehér oszlopok alakjában. A szűrleteket betöményítjük, etanolos sósavat adunk hozzá és szárazra pároljuk. Izopropanol-éter elegyből történő átkristályosítás után halványsárga lemezek alakjában 0,8 g 7-klór-l,3-dihidro-l-(2-dietilaminoetil)-5-(2-fluor-fenil)-2H-1,4-benzodiazepin-£-on-dihidrokloridot kapunk. Op. 194—202 C°. A bázis és a dihidroklorid összkitermelése 70'%. Az előzőkben ismertetett eljárással analóg módon, hasonló kitermeléssel az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 2-amino-2'-benzoil-4'-klór-N-(2-dietilaminoetil)aoetanilidből 7-klór-l-<(2-dietilaminoetil)-l,3-dihidro-5-f enil-2H-l ,4-benzodiazepin-^2-ont (op. 79—81 C°, színtelen prizmák, pentános kris-5 tályosítás után); 2-amino2'-benzoil-4'-trifluormetil-N^(2-dimetilaminoetil)-aeetanilidból l-(2-dimetilaminoetil)-l,3-dihidro-5-fenil-7-trifluormetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont i(dihidroklorid kb. 217—221 10 C°-on olvad); 2-amino-2'-benzoil-4'-klór-N-(2-dimetilaminoetil)-acetanilidből 7-klór-l-(i2-dimetilaminoetil)-l ,3-dihidro-5-f enil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont (op. 96—98 C°, halványsárga prizmák, 15 éter-hexán elegyből való kristályosítás után); 2-amino-2'-benzoil-4'-klór--N-(3-dimetilaminopropil)-acetanilidből 7-klór-l-(3-dimetilaminopropil)-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont (op. 94—96 C°, színtelen prizmák, 20 hexános kristályosítás után). Szabadalmi igénypontok: 25 1. Eljárás (I) általános képletű benzodiazepin-származékok előállítására (mely képletben Rt és R2 jelentése 1—7 szénatomos alkil-csoport; R.3 és R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy trifluormetil-csoport és n jelentése 2—5-ig 30 terjedő egész szám), azzal jellemezve, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben Rí, R2, R3, R4 és n jelentése a fent megadott) iners szerves oldószerben, —10 C° és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten 35 hidrazinnal vagy hidrazinhidráttal reagáltatunk, melynek során a képződő (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Rí, R2, R3, R4 és n jelentése a fent megadott) a hidrazinolízis körülményei között ciklizáljuk. 40 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (VIII) képletű vegyületeket alkalmazunk, melyekben n<=2, R3 és R4 jelentése halogénatom és Rj és R2 jelentése az 1. igény-45 pontban megadott. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R3 helyén klóratomot és R4 helyén fluoratomot tartalmazó (VIII) általános képletű 50 vegyületeket alkalmazunk, melyekben Rí, R2 és n jelentése az 1. igénypontban megadott. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként Rí és R2 helyén etil-55 -csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, melyekben R3, R4 és n jelentése az 1. igénypontban megadott. rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója. 75.6097/4 — Zrínyi Nyomda, Budapest. F. v.: Bolgár Imre vezérigazgató 3
