164250. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofurán- és benzotiofén-származékok előállítására

16425Ö 11 12 készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumi arabicumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kapszula, kúp) vagy félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, vagy emulgeálószereket, az ozmózis-nyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és/vagy gyógyászatilag értékes más anyagokat tartalmazhatnak. Az (I) általános kópletű vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és általában racém alakban fordulnak elő. A racemátokat önmagukban ismert módszerekkel az optikailag aktív izomerekre szétválaszthatjuk. Egyes racém keverékek pl. eutektikus elegyet képeznek és szétválaszthatok. Előnyösen kémiai rezolválást alkalmazhatunk. A raoém keverékek optikailag aktív rezolváló ágenssel (pl. optikailag aktív bázisokkal pl. d-GH(l-naf til)-etilaminnal a karboxil-csoporttal reagálva diasztereomereket képeznek. A diasztereomer sópárt szelektív kristályosítással szétválaszthatjuk, majd a megfelelő optikai izomereket sóikból felszabadíthatjuk. Találmányunk az i(I) általános képletű vegyületek racém és optikailag aktív formáinak előállítását egyaránt magában foglalja. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 23,4 g 3-^4-mtro-fenoxi-4mmo)-ciklohexánkarbonsav 250 ml ecetsavval és 29 g sósavval képezett oldatát 17 órán át 90 C°-on keverjük. A reafccióelegyet 30 C°-ra hűtjük és szűrjük. A szilárd anyagot ecetsavval, hexánnal és vízzel mossuk és szárítjuk. 8,5 g 8-nitro-l,2,3,4--tetrahidro-dibenzofurán-3-karbonsavat kapunk 229—231,5 C°-on olvadó barna kristályok alakjában. A vegyületet további tisztítás nélkül felhasználhatjuk a további átalakításokhoz. Aceton-éter elegyből történő átkristályosítás után 226—230 C°-on olvadó terméket kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált 3-(4-nitro-fenoxi-imino)-c:iklohexán^karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 12,1 g kálium-tercier butilát és 8,5 g 3-oxiimino-ciklohexánkarbonsav 90 ml dimietilszulfoxiddal képezett elegyét 5,73 g 4-fluornitro-benzollal elegyítjük és 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 450 ml telített nátriumklorid-oldattal hígítjuk és ecetsavval ímegsavanyítjuk. A csapadékot szűrjük, egymásután vízzel és pentánnal mossuk és szárítjuk. Sárgás kristályok alakjában 14,25 g 3-(4-nitro-fenoxi-i:mino)-ciklohexánkarbonsavat kapunk., Op. 146— 151 C° (bomlás). A terméket további tisztítás nélkül tovább alakíthatjuk. Metilénklorid-éter elegyből történő átkristályosítás után az olvadáspont 158—159 C°-ra emelkedik (bomlás). 5 2. példa: 4,83 g 8-!nitro-l,2,3,4-tetráhidro-dibenzofu;rán-3-karbonsavnak 150 ml ecetsavval képezett oldatát 1 g 10%-os palládium-szén katalizátor 10 jelenlétében redukáljuk. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot acetonitril-éter elegyből átkristályosítjuk. 3,4 g 8-ammo-l,2,3,4-tetrahidro-dibenzofurán-3-karbonsavat kapunk barna kristályok alakjában. 15 Op. 235—235,5 C° (bomlás). A terméket további tisztítás nélkül alakíthatjuk tovább. Acetonitril-éter elegyből történő átkristályosítás után enyhén barna kristályok alakjában 8-amino-l,2,3,4-tetrahidro-dibenzofurán-3-karbonsavat 20 kapunk. Op. 231—231,5 C°. 3. példa: 1 g 8-amino-l,2,3,4-tetrahidro-dibenzofurán-3-25 -.karbonsavnak 100 ml etanollal képezett, sósavval telített oldatát 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot etanol-éter elegyből átkristályosítjuk. 986 g '(89%) 8-amino-l,2,3,4-tet-30 rahidro-dibenzofurán-3-karbonsavetilészter-hidrokloridot kapunk fehér kristályok alakjában. Op. 250—251 C° (bomlás). Etanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 251—252 C°-on bomlás közben olvadó fehér kristályt kapunk. 35 4. példa: 2 g 8-amino-l,2,3,4-tetrahidro-dibenzofurán-3--karbonsavnak 12 ml vízzel és 20 ml tömény 40 sósavval képezett szuszpenzió ját 0 C°-on keverjük, majd 716 ml nátriumnitrit és 20 ml víz hideg oldatával kezeljük. A diazoniumsó oldatot 30 percen át 0 C°-on keverjük, majd 1,3 g rézs(I)kloridnak 18 ml tömény sósavval képezett 45 oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vízzel hígítjuk. A terméket leszűrjük. Barna kristályok alakjában 1,78 g 8-klÓ!r-l,2,3,4-tetrahidro-dibenzofurán-3-karbonsavat kapunk. Op. 194—198,5 50 c°. A terméket 190 C°-on/0,05 Hgmm szublimáljuk; 50%-os kitermeléssel 198—201 C°-on olvadó tiszta terméket kapunk fehér kristályok alakjában. 55 5. példa: 11,6 g 4-klór-fenolból és 4,86 g nátiriummetilátból készített nátrium-4-klór-fenolátnak és 60 22,5 g 3-bróm-4-oxo-ciklohexánkarbonsav-etilészternek 300 ml benzollal készített szuszpenzióját 64 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet egymásután 1 ,n nátriumhidroxidoldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist nát-65 riumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 18,30 6