164249. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(kis szénatomszámú) alkanoil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin -2-on-származékok előállítására
164249 3 4 jelentése a fent megadott) vagy kis szénatomszámú alkilészterével reagáltatunk; vagy c) valamely (V) általános képletű vegyületből {mely képletben R, Rí, R2 és R3 jelentése a fent megadott) a 4-helyzetű oxigénatomot enyhe szelektív redukálószerrel eltávolítjuk; vagy d) valamely .(VI) általános képletű vegyületet dehidratálunk (mely képletben R, Rí, R2 és R3 jelentése a fent megadott); vagy e) valamely (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben R, Rí, 1R2 és R3 jelentése a fent megadott és X jelentése arilszulfonil-, arilszulf oniloxi-, alkilszulfonil-, alkilszulf oniloxi-, kis szénatomszámú alkanoil- vagy kis szénatomszámú alkanoiloxi-csoport) bázissal kezelünk; vagy f) valamely (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R, Rj, R2 és R3 jelentése a fent megadott) bázissal történő kezeléssel izomerizálunk; vagy g) helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R, Rí és R3 jelentése a fent megadott) valamely {IX) általános képletű vegyületet i(mely képletben R, Rí és R3 jelentése a fent megadott és Rg jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport) savas körülmények között hidrolizálunk; vagy h) valamely (X) általános képletű vegyületet (mely képletben R, Rí, R2 és R3 jelentése a fent megadott) megfelelő redukálószerrel, előnyösen alkálifémjodiddal vizes ásványi savban, kezelünk; vagy i) valamely (XI) általános képletű vegyületet (mely képletben R, Rí, R2 és R3 jelentése a fent megadott) a 4,5-helyzetben dehidrogénezünk vagy oxidálunk; vagy j) valamely (XII) általános képletű vegyületet (mely képletben R, Rí, R2 és R3 jelentése a fent megadott és B jelentése karbonil- vagy metilén-csoport) vagy 4,5-dihidro-származékát oxidáljuk. A (II) általános képletű vegyületeket a szokásos hidrolizáló eljárásokkal 7 alatti pH értéken könnyen a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. R4 és R5 jelentése — mint már említettük — a szokásos hidrolizáló eljárásokkal könnyen eltávolítható csoport. R,; és R5 jelentése előnyösen külön-külön kis szénatomszámú alkil-csoport vagy együtt —CH2— —CH2 — vagy —CH 2 —CH2—CH 2 — csoportot képeznek. A reakció végrehajtása szempontjából R4 és R5 jelentése nem döntő jelentőségű tényező, csupán az a feltétel, hogy e csoportok hidrolízissel könnyen eltávolíthatók legyenek. Amennyiben R4 és R 5 együtt védő-csoportot képeznek, az (I) általános képletű vegyületek jó kitermeléssel állíthatók elő. Különösen előnyösen alkalmazhatunk olyan (II) és i(III) általános képletű kiindulási anyagokat, melyekben R4 és R5 együtt —OH2—CH 2 — képletű csoportot képeznek, mikoris a szóbanforgó csoport 1,3-dioxolán-2-il-csoport. A (II) általános képletű vegyületeket vizes közegben (pl. vizes kis szénatomszámú alkánkarbonsavakban vagy vizes alkanolokban pl. vizes metanolban, vizes etanolban stb.) oldhatjuk. A (II) általános képletű vegyületeknek a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké történő átalakítását célszerűen az ily módon kapott reakcióelegynek 40—100 C°-on történő melegítésével hajthatjuk végre. Az eljárás legelőnyösebb foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű vegyületeket vizes ásványi savban történő egyszerű feloldással hidrolizálhatjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké. Az oldhatóság fokozása céljából iners szerves oldószereket (pl. dimetilformamidot, kis szénatomszámú alkanolokat pl. metanolt; dimetilszulfoxidot; étereket pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt) is hozzáadhatunk. A reakció sikeres végrehajtása szempontjából a hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező; előnyösen —10 C° és 100 C° közötti hőmérséklet-tartományban, különösen 10— 30 C°-on, igen előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten dolgozhatunk. A hidrolízist — mint már említettük — előnyösen vizes savoldattal, különösen 3—12 n savval végezhetjük el. A savas ágenst bármely megfelelő módszerrel az elegybe juttathatjuk; eljárhatunk oly módon, hogy a savas ágenst valamely i(II) általános képletű vegyülettel együtt adjuk a reakcióelegyhez. Savas ágensként ásványi savakat (pl. salétromsavat, sósavat, vizes hidrogénbromidot, kénsavat stb.) vagy szerves savakat (pl. szulfonsavakat pl. toluolszulfonsavat vagy metánszulfonsavat, trihalogénecetsavakat pl. trifluorecetsavat és erős karbonsavakat pl. oxálsavat) alkalmazhatunk. A felhasznált sav minősége nem döntő jelentőségű tényező és a szakember által könnyen kiválasztható. Eljárásunk másik változata szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületeket valamely (IV) általános képletű a-aminosavval vagy észterével reagáltatunk. Mint már említettük, előnyösek az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek. Kiindulási anyagként ezért előnyösen glicint vagy észtereit, különösen a metil- vagy etilésztert alkalmazhatjuk. Felhasználhatunk R2 helj/én hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó ta-aminosavakat is (pl. alanint, valint stb.). A reakciót — R2 jelentésétől függetlenül — előnyösen oldószerben (pl. dimetilformamidban, piridinben, metilénkloridban stb.) végezhetjük el. A reakciót előnyösen sav jelenlétében, közepesen erős savas körülmények között hajthatjuk végre. A savas közeg biztosítása céljából eljárhatunk oly módon, hogy az aminosavat erős szerves vagy szervetlen savval képezett sója alakjában alkalmazzuk (pl. glicin-hidroklorid, glicin-etilészter-lhidroklorid). Piridinhidroklorid is felhasználható, bár ez kevésbé előnyös. A reakcióelegy továbbá pivalinsavval és p-toluolszulfonsavval is megsavanyítható. A (III) általános képletű vegyület és (IV) általános képletű aminosav vagy észtere reakcióját előnyösen kb. 100—150 C°-on végezhetjük el. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
