164227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolidin- és tiazolin-azetidinonok előállítására, kiindulási anyag antibiotikum szintézishez
11 164227 12 13. példa A 12. példa szerinti eljárással készült termék 500 mg-nyi mennyiségét 100 ml, néhány csepp vízzel megnedvesített tetrahidrofuránban oldjuk. A kiindulási anyag redukálására frissen készült alumínium-amalgámot adunk az oldathoz, és szobahőmérsékleten kevertetjük. Közben a reakciót vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal követjük. Miután a kiindulási anyag teljes mennyisége redukálódott, a sűrű, szürke színű szuszpenziót megszűrjük. Az átlátszó szűrletet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor 300 mg fehér színű kristályos termék keletkezik. Ezt éterrel mossuk és szárítjuk. Olvadáspontja 150 C°. A mágneses rezonancia-spektroszkópiai vizsgálatok szerint az előállított vegyület 3-izopropil-4-tia-7--oxo-2,6-diazabiciklo[3,2,0]heptán. A találmány másik előnyös megvalósítási változata szerint kiindulhatunk a |3,7-telítetlen tiazolin-azetidinonból is, mint pl. a XVI általános képletű vegyületből, az • aj-telítetlen izomer bázissaltörténő előállítása előtt tiazolidinné redukáljuk, és acilezzük a tiazolidin nitrogénatomját. Az ilyen változatú eljárás szintén a találmány oltalmi körébe tartozik. Az ilyen, módon nyert termék a XVII általános képletű tiazolidin-azetidinon, ahol R, R' és R" az előbbiekben meghatározott csoportok lehetnek. A következő példákban ismertetjük az ilyen típusú vegyületek előállításának módszerét. A XVII általános képletű vegyületeket ózonolízissel és szol vol ízissel az I általános képletű vegyületekké alakítjuk. 14. példa a-izopropenil-3-fenoximetil-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]-2- heptén-7-on-6-ecetsav-p-metoxibenzilészter 10 g-ját 800 ml, 12 g alumíniumból előállított alumínium-amalgámot tartalmazó 1:1 arányú éter-tetrahidrofurán elegyben oldjuk és 0 C°-os hőmérsékleten 2 és 1/2 órán át keverjük. Ezután az idő után a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat a kiindulási anyagot már nem mutatja ki. Az oldatot szűrjük, a szűrési maradékot etilacetáttal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot vízzel alaposan mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, majd az oldószert csökkentett nyomison ledesztilláljuk. így színtelen, olajos terméket kapunk. Étert adunk hozzá, állni hagyjuk, amikor 5,71 g kristályos tiazolidin válik ki. Az éter ledesztillálása után ujabb 3,74 g olajos terméket kapunk, amit 1 n nátriumhidroxidoldattal történő extrakció után semleges és savas frakcióra osztunk. A semleges olajból további 30 mg kristályos tiazolidint nyerünk. Elem- és spektrumanalízissel a terméket az a-izopropenil-3-metil-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]-heptán-7-on-6-ecetsav-p- metoxibenzilészterrel azonosítjuk. Analízis: C i s H 2 2 N 2 0 4 S-re: számított: C 59,66%, H 6,12%, N 7,73%, mért: C 59,66%, H 6,34%, N 7,62%. Megjegyezzük, hogy az alurnínium-amalgámmaí 5 történő redukció során a fenoximetilcsoport fenol felszabadulása közben hasad le. Ez a hasítás nátriumbórhidrides redukciókor nem következik be. 10 15. példa A 12. példa szerinti eljárással nyert termék 114mg-ját, továbbá 500 mg nátriumhidrogénkarbonátot és 12 mg fenoxiacetilkloridot 25 ml 15 éterben 16 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, a szűrési maradékot éterrel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, víztelenítjük és csökkentett 20 nyomáson bepároljuk. Ilyen módon, színtelen, olajos termékként a-izopropenil-3-metil-2-fenoxiacetil-4-tia-2,6-diazabiciklo [3,2,0]-heptán-7-on-6-ecetsav-p-metoxibenzilészter keletkezik. 16. példa a-izopropilidenil-3-(a,a,-dimetil-fenoximetií)-4--tia-2,6- diazabiciklo[3,2,0]-2-heptén-7-on-6-ecetsav-30 -2,2,2-triklóretilészter 2,34 g-jához és 1,6 g alumíniumból készült alumínium-amalgámhoz 300 ml tetrahidrofurán és éter 1:1 arányú elegyét és 2 ml vizet adunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, a 35 szűrési maradékot pedig éterrel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, nátriumhidroxidoldattal mossuk és magnézumszulfáttal vízmentesítjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ilyen módon 396 mg a-izoprope-40 nil-3-metil4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]-heptán-7-on-ecetsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. Szabadalmi igénypontok: 45 1. Eljárás XVIII általános képletű azetidinon-származékok előállítására, mely képletben R jelentése hidrogénatom, metoxi vagy karbetoxicsoport, adott esetben hidroxil-, 50 merkapto-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkütio- vagy cianocsoporttal szubsztituált 1—8 szénatomos alkilcsoport, adott esetben hidroxil-, merkapto-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkiltio- vagy ciano-55 csoporttal szubsztituált 2-8 szénatomos alkenilcsoport, vagy 3-8 szénatomps cikloalkilcsoport, vagy III, IV vagy V általános képletű csoport, ahol O jelentése hidrogénatom, hidroxil-, merkapto-, 60 1—3 szénatomos alkil-, 1-3 széntomos alkoxi-, 1—3 szénatomos alkiltio-, nitro-, cianocsoport vagy klór- vagy brómatom, X oxigén-, vagy kénatomot vagy kémiai kötést, Y pedig hidroxil-, merkapto-, vagy aminoosoportr>+. 65 jeleni., és 6
