164227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolidin- és tiazolin-azetidinonok előállítására, kiindulási anyag antibiotikum szintézishez

5 164227 6 oxigénatomhoz kötődő 1-4 szénatomos alkilcsoport a trialkilfoszfit-molekulából származik, amelyet a penicillin átalakításakor használunk. Ez az alkilcsoport előnyösen metilgyök. A találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítási változata szerint a VI általános képletű 2,6-diszubsztituált tiazolin-azetidinont a következő, négy lépésből álló reakciósor szerint kezeljük: 2) ózonolizis, 3) ezt követően szolvolizis, 4) a gyűrű szén- és nitrogénatomja közötti kötés redukálása, és 5) a redukció után esetleg a tiazolidin nitrogénatomjának acilezése. Az egyes lépések sorrendje nem befolyásolja a reakció menetét, kivéve a szolvolízist, amelynek az ózonolizis után kell következnie, és az acilezest, amely viszont a redukciót követi. A reakciósor kivitelezésének lehetséges módjait a XIII vázlatos egyenletekkel szemléltetjük. Az ózonolizis során a 6-szubsztituens két szénatomja közötti kettős kötést bontjuk és így imid keletkezik. Ez a reakciósor első lépése is lehet, de követheti a tiazolin kettős kötésének redukcióját és a tiazolidin gyűrű nitrogénatomjának acilezését is. Az ózonolízist —80 és —20 C°, előnyösen —80 és — 50 C° hőmérsékletek között, ózonnal végezzük. Előnyösen egy inert oldószert, pl. metilénkloridot használunk. Az ózont egyszerűen átbuborékoltatjuk az oldaton, mindaddig, míg a reakció befejeződését jelző kék szín megjelenését tapasztaljuk. A keletkezett ózonidot ezután az ismert eljárások szerint redukáljuk, ilymódon megkapjuk a karbonilcsoportot. Az „ózonolizis"' kifejezést a leírásban olyan értelemben használjuk, hogy beleértjük a redukciós lépést is. Az ózonolízissel nyert terméket alacsony (1—3) szénatomszámú alkanollal kezeljük, ezzel a 6-szubsztituens lehasítása a molekuláról teljessé válik. A szolvolízist 0 és —80 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Az ózonolizis után nyert termékhez 1—3 szénatomszámú alkanolt adva, a reakció könnyen végbemegy. A szolvolízist elősegíthetjük bázis, mint pl. nátriummetoxid, nátriumhidroxid vagy káliumkarbonát, esetleg trietilamin adagolásával. A szolvolízist előnyösen metanollal végezzük. Az ózonolízist és a szolvolízist egy lépésben is elvégezhetjük olymódon, hogy az ózonolizis oldószereként 1—3 szénatomszámú alkanolt használunk. Az ózonolíziskor keletkező termék így spontán szolvolizálódik. A tiazolingyűrű kettős kötésének redukcióját előnyösen alumínium-amalgámmal vagy nátriumbórhidriddel végezzük 0-50 C° hőmérsékleten. A reakciót vizes éteres oldószerekben végezzük, az alumínium-amalgámmal vagy nátriumbórhidriddel történő redukálás ismert módszere szerint. Előnyösen oldószerként dietilétert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt használunk. A redukciót az ózonolizis vagy szolvolizis előtt és után is végezhetjük. A redukció után nyert termékben a tiazolidin gyűrű nitrogénatomjához hidrogénatom kapcsolódik. Ez a hidrogénatom más csoportokkal helyettesíthető, éppen úgy, mint más szekunder aminők esetében. Ezt a lépést mint a nitrogénatom „acilezését" tárgyaljuk. Valójában a nitrogénatom bármilyen szubsztitúcióját ideértjük. Az „acilezés" kifejezést az egyszerűség kedvéért és azért használjuk, mert ez a leggyakrabban használt reakció. A legfontosabb kérdés a nitrogénatom szubszt-5 ituciója olyan acilcsoporttal, amelyet a penicillinek 6-aminocsoportjának acilezésére használnak. Fontos a nitrogénatom védése ismert aminovédőcsoportokkal, így a trimetilszilil-, triklóretoxikarbonil-, terc-butoxikarbonil- vagy a benziloxikarbonilcso-10 porttal. Ezek szerint a találmány szerinti eljárás kivitelezése során a tiazolidint olyan vegyülettel kezeljük, amely a tiazolidin gyűrű nitrogénatomjá-O II 15 hoz kötött hidrogénatomot R-C-, trimetilszilil-, triklóretoxikarbonil-, terc-butoxikarbonil- vagy benziloxikarbonilcsoportra cseréli. Ilyen helyettesítési reakciók jól ismertek. A kezelést 0—50 C° hőmérsékleten végezzük, 20 O O II II R-C-Z vagy (R-C)2

0 általános képletű savhalogeniddel - ahol Z jelentése halogénatom - vagy savanhidriddel. Előnyösen általában savkloridokat használunk. A savhalogenideket általában a Schot-25 ten-Baumann-reakció körülményei között reagáltatjuk. Az acilezési reakciókat is széleskörűen használjuk, diciklohexilkarbodiimiddel vagy vegyes anhidriddel. A triklóretoxikarbonil-, a terc-butoxikarbonil- és a benziloxikarbonilcsoportokat a 30 megfelelő klórformiátjukkal visszük a molekulára. A találmány szerinti eljárás szerint előállított tiazolidin-azetidinonokat a 3 487 074 számú 35 Amerikai Egyesült ÁUamok-beli szabadalmi leírásban megadott eljárással penicillin és cefalosporin antibiotikumokká alakíthatjuk át. A találmány szerinti eljárással előállított tiazolidin-azetidinonok a fenti találmány szerinti azetidinonoknak megfele-40 lően szubsztituáltak. A penicillinekké és cefalosporinokká történő átalakítást a XIV egyenlet szerint végezzük. Az 1 155 024 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás szerinti módszerrel a XV egyenlet szerint is 4S előállíthatunk cefalosporinokat. A reakcióegyenletekből kiderül, hogy a tiazolidm-azetidinon R" szubsztituense átkerül a penicillinre vagy cefalosporinra, kivéve, ha az R' csoportot egy későbbi reakcióban savval eltávolítjuk. Amennyiben R' hidrogénatomot jelent, úgy a vegyület a 6-aminopenicillin vagy a 7-aminocefalosporin. Ebben az esetben a szabad aminocsoportokat az ismert eljárások szerint acilezhetjük, és ezzel biológiailag aktív vegyületet kapunk. A tiazolidin-azetidinont a penicillinné vagy cefalosporinná alakítás előtt is acilezhetjük. 60 A találmány szerinti eljárást és az eljárásban használt vegyületeket a következő példákban részletesen ismertetjük Az 1. példa szerinti eljárás nem tartozik a találmány oltalmi körébe, csak — a találmány szerinti eljárás kiindulási anyaga - a 65 tiazolin-azetidinon előállítását tárgyalja. 3