164227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolidin- és tiazolin-azetidinonok előállítására, kiindulási anyag antibiotikum szintézishez
7 164227 8 1. példa 1,36 g penicillin-G szulfoxid triklóretilészter, 1 ml trimetilfoszfit és 50 ml benzol elegyét ._.visszafolyató hűtő alkalmazásával 36 órán át forraljuk. Alapos vizes mosás után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, amikor fehér színű kristályos termékhez jutunk, amelyet metanolból kikristályosítunk. így 985 mg, 145 C° hőmérsékleten olvadó, kristályos terméket kapunk. A mágneses rezonancia-spektrum alapján ez a XVI képletű a-izopropenil-3-benzil-4-tia-2,6-diazabicik-2-heptén-7-on-6-ecetsav-2,2,2-triklóretil-észterrel azonos. Analízis: Ci8 H 17 N2 03Cl 3 S3-re: számított: C=48,27, H=3,83, N=6,25, Cl=23,75, S=7,16%, mért: C=48,51, H=3,59, N=6,48, Cl=23,54, S=7,30%. Az oldallánc kettős kötésének átrendezésére a fenti termék trietilaminos oldatát 5 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, amikor a VI általános képletű vegyületet kapjuk, ahol R" jelentése 2,2,2-triklóretilcsoport, és R benzilcsoport. A trietilamint csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így olajos termékhez jutunk. Az infravörös spektrum szerint a vegyületben |S-laktám- és észtercsoport található, míg a mágneses magrezonancia-spektrum a kettős kötés mellett két metilcsoport jelenlétét jelzi. Ezzel bizonyítottuk, hogy az előállított termék olyan VI általános képletű vegyület, ahol R benzilcsoport és R" triklóretil csoport. 2. példa a-izopropenil-3-fenoximetil-4-tia,-2,6-diazabiciklö[3,2,0]-2-hetén-50 ml vízmentes metilénkloridos oldatát -78 C°-ra hűtjük. Az oldalon ózont buborékoltatunk keresztül, mindaddig, míg az kék színű nem lesz. Az oldatot ezután vizes nátriummetabiszulfit oldatba öntjük és az elegyet kétszer 200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd szűrjük és csökkentett nyomáson színtelen, olajos termék megjelenéséig desztilláljuk. Éterből történő kikristályosítással fehér színű, 98 C° olvadáspontú termékhez jutunk. Ennek súlya 2,48 g. Az anyalúgból még 2,2 g 3-fenoximetil-4-- tia-2,6-diazobiciklo[ 3,2,0]-2-heptén-7-on-6-glioxilsav-2,2,2-triklóretilésztert nyerünk. 3. példa 5 g a-izopropilidenil-3-fenoximetil-4-tia-2,6-diazabiciklo [ 3,2,0]-2-heptén-7-on-6-ecetsav-p-metoxibenzilésztert 150 ml metilénkloridban oldjuk és az oldat hőmérsékletét —78 C°-ra hűtjük. A kék szín megjelenéséig ózont buborékoltatunk az oldaton keresztül. -78 C°-on 5 ml trimetilfoszfitot adunk hozzá, majd 30 percen át keverjük, ezalatt az idő alatt az oldat szobahőmérsékletre melegszik fel. Az 5 oldatot ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 200 ml éter és etilacetát 1:1 arányú elegyében oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 4,6 g 3-fenoximet-10 il-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]-2-heptén-7-on-glioxilsav-p-metoxibenzilésztert kapunk fehér habként. 4. példa 15 470 mg, a 2. példa szerinti kiindulási anyag és 50 ml metanol oldatát -78 C°-ra hűtjük, majd a kék szín megjelenéséig ózont buborékoltatunk keresztül az oldaton. A kék színeződést nitrogén 20 átbuborékoltatásával megszüntetjük. Ezután 200 mg trimetilfoszfit 5 ml metilénkloriddal készült oldatát adjuk hozzá, és az oldatot kevertetve szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az oldatot ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 25 pedig etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot vízzel alaposan mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 370 mg fehér színű, habos termékhez jutunk. Metanolból történő kikristályosítás után 72 mg 30 3-fenoximetil-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]-2-heptén-7--ont kapunk. 5. példa 35 1,43 g a-izopropilidenil-3-fenoximetil-4-tia-2,6-diazabiciklo [3,2,0]-2-heptén-7-on-6-ecetsav-metilésztert 1 ml vizet tartalmazó 50 ml tetrahidrofuránban oldunk. 50 mg nátriumbórhidridet adagolunk az 40 oldathoz, és szobahőmérsékleten fél órán át kevertetjük. Az oldatot ezután 0,1 n sósavval savanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetát ledesztillálása után visszamaradó világpssárga olajat vékonyrétegkromatográfiás úton megvizsgál-45 juk. A kiindulási anyagon kívül egy annál polárosabb termék jelenlétét mutatjuk ki. A reakciót megismételjük úgy, hogy további 50 mg nátriumbórhidridet adagolunk hozzá, és 24 órán át keverjük az oldatot. 0,1 n sósavval történő kezelés 50 után etilacetáttal extrahálunk. Magnéziumszulfáttal vízmentesítjük az oldatot, majd csökkentett nyomáson azt ledesztilláljuk. Olajos terméket kapunk, aminek éteres kezelése után 650 mg a-izopropilidenil-3-fenoximetil-4-tia-2,6-diazabiciklo-55 [3,2,0]-heptán-7-on-6-ecetsav-metilésztert kapunk. 6. példa 60 1,5 g 3-fenoximetil-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]-2--heptén-7-on néhány csepp vizet tartalmazó 250 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát keverés közben frissen készült alumíniumamalgámmal kezeljük. 2 és 1/2 óra eltelte után a vékonyrétegkromatográfiás 65 vizsgálat a kiindulási anyag eltűnését jelzi. Az 4
