164227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolidin- és tiazolin-azetidinonok előállítására, kiindulási anyag antibiotikum szintézishez
3 164-227 4 szénatomszámú alkiltio- vagy cianocsoporttal szubsztituált alkenilgyököt, 3—8 szénatomszámú, adott esetben hidroxil-, merkapto-, 1-3 szénatomszámú alkoxi-, 1-3 szénatomszámú alkiltio- vagy cianocsoporttal szubsztituált cikloalkiígyököt, III, IV, V általános képletű csoportokat jelent, ahol O jelentése hidrogénatom, hidroxil-, merkapto-, 1—3 szénatomszámú alkil-, 1—3 szénatomszámú alkoxi-, 1—3 szénatomszámú alkiltio-, nitrovagy cianocsoport, vagy klór- vagy brómatom, X oxigén- vagy kénatom, vagy kémiai kötés, Y pedig hidroxil-, merkapto- vagy aminocsoport m értéke 0, 1 vagy 2, n értéke pedig 1 vagy 2, R' hidrogénatomot, R-C- általános képletű gyököt, - ahol R jelentése a fent megadott -trimetilszilil-, triklóretoxikarbonil-, terc-butoxikarbonil- vagy benziloxikarbonilcsoportot jelent, és R3 hidrogénatom XIX, XX vagy XXI általános képletű csoport, ahol R" 1-6 szénatomszámú alkil-, 4-6 szénatomszámú terc-alkil-, 5—8 szénatomszámú terc-alkenil-, 5-8 szénatomos terc-alkinil-, benzil-, benz-hidril-, tritil-, p-nitrobenzil-, p-metoxibenzil-, trimetilszilil-, ftálimidometil-, szukcinimidometil-vagy triklóretilcsoportot jelent. A tiazolidin-azetidinonoknak a találmány szerinti eljárással történő előállításának részletes leírásából valamint a VII általános képletből kitűnik, hogy a molekula R csoportja a kiindulási penicillinben is szerepel. A fenti vegyületek penicillinekből történő előállításakor a karbonilcsoport szénatomja és a penicillin 6-os helyzetű karboxiamidocsoportjának nitrogénatomja a tiazolidin gyűrű része lesz. Az R csoport a karboxamidocsoport maradéka. így az R csoport bármely penicillin molekulában előforduló karboxiamidocsoportból származhat. Az irodalomban számtalan ilyen karboxiamidocsoport ismert. Sokat leírtak pl. a következő számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban: 2 941 995, 2 951 839, 2 985 648, 2 996 501, 3 007 920, 3 025 290, 3 028 379, 3 035 047, 3 040 032, 3 040 033, 3 041 332, 3 041 333, 3 043 831, 3 053 831, 3 071 575, 3 071 576, 3 079 305, 3 079 306, 3 080 356, 3 082 204, 3 093 547, 3 093 633, 3 116 285, 3 117 119, 3 118 877, 3 120 512, 3 120 513, 3 120 514, 3 127 394, 3 140 282, 3 142 673, 3 147 247, 3 174 964, 3 180 863, 3 198 804, 3 202 653, 3 202 654, 3 202 655, 3 210 337, 3 157 639, 3 134 767, 3 132 136. Az előbbiekben ismertetett csoportok csak jellemző tagjai a karboxamidocsoportok különböző osztályainak, ezekkel rokon megfelelő csoportok ismertek. A VII általános képletben R a következő legjellemzőbb csoportokat jelentheti: metil-, etil-, oktil-, hidroxi-, etil-, 3-metoxipropil-, cianometil-, vinil-, allil-, hexén-2-il-, propinil-, pentil-3-il, benzií-, a-hidroxibenzil-, a-aminobenzil-, a-azidobenzil-, Tenoximetil-, benziloxietil-, a-amino-m-nitrobenzil-, p-metoxifenil-, tiometil- és p-Wórbenzilcsoport. 5 A tiazolidin-azetidinon (I általános képlet) R'-csoportja a penicillinből előállítva eredetileg hidrogénatom. Ez a hidrogénatom azonban a penicillinek 6-aminocsoportjának acilezésére általánosan használt acilcsoportokkal kicserélhető, vagy 10 valamely más jól ismert aminovédőcsoporttal szubsztituálható. Ahol a későbbiekben részletesen ismertetni fogjuk, az R' csoport szubsztituensként szerepel a tiazolidin-azetidinonból előállított penicillinek 6-aminocsoportján, vagy a cefalospori-15 nok 7-aminocsoportján. Érthető, hogy a XVIII általános képlet R csoportjaként szereplő III. IV és V általános képletű csoportban Y védett hidroxil-, merkapto-és aminocsoport, vagy a megfelelő szabad gyök 20 lehet. A fenti csoportok védése a szerves kémiai gyakorlatban jól ismert. A hidroxilcsoportot általában könnyen hasítható észterré (pl. formiáttá vagy acetáttá) alakítva védjük. Igen sok aminovédőcsoportot használhatunk. Ilyen például a trimetil-25 szilil-, triklóretoxikarbonil-, benziloxikarbonil és a terc-butoxi karbonilcsoport. A 2-szubsztituált tiazolidin-azetidinonnak a találmány szerinti, penicillinből történő előállításának első lépése a penicillin átalakítása a VI 30 általános képletű 2,6-diszubsztituált tiazolin-azetidinonná, ahol R és R" csoport az előbbiekben megadott jelentésű. Az R" csoport szerepe a karboxilgyök védése a reakció során. Használható bármilyen észtercsoport, 35 így a fentiekben jelzett csoportok csak szemléltető jelleggel bírnak. Ezenkívül, az észtercsoportot tartalmazó oldallánc a további reakciólépések során lehasad. Nem tartozik a találmány oltalmi körébe a 40 penicillin átalakítása 2,6-diszubsztituált tiazolin-azetidinonná. A találmány szerinti eljárás teljes megértése érdekében azonban az átalakítás kivitelezési módját ismertetni fogjuk. Az átalakítás igen egyszerűen kivitelezhető, a VII általános képletű 45 penicillinszulfoxidot - ahol R és R" az előbbiekben megadott csoportokat jelenti — legalább ekvivalens mennyiségű trifenilfoszfinnal vagy trialkilfoszfittal kezeljük 40—125 C° hőmérsékleten, majd ezt követően bázissal kezelve átrendezzük az 50 oldallánc kettős kötését. A trialkilfoszfit alkilcsoportja 1—4 szénatomos lehet. A fenti reakciókat a példákban részletesen ismertetjük. Ha a VII általános képletű vegyületben R a VIII képletű csoportot jelenti, a tiazolin-azetidinon-55 ná történő átrendezést p-toluolszulfonamidocsoport lehasításával kivitelezzük. Ebben a reakcióban két termék, a IX és X általános képletű vegyület keletkezik, ahol R" jelentése a fenti. 60 Az oldallánc kettős kötését valamely bázissal, pl. trietilaminnal j3,7-helyzetből a,j3-helyzetbe visszük át. Ha ezeket a vegyületeket a találmány szerinti eljárásnak vetjük alá, a XI és XII általános képletű termékeket kapjuk, amelyekben R' az 65 előbbiekben meghatározott csoportokat jelenti. Az 2
