164226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-tiazolin-azetidin-7-on származékok előállítására
5 164226 6 Analízis: C18 H 17 N 2 03Cl3S-re vonatkoztatva: számított: C=48,27%, H=3,83%, N=6,25%, Cl=23,75%, S=7,16%, mért: 048,51%, H=3,59%, N=6,48%, Cl=23,54%, S=7,30%. 2. példa 330 mg V általános képletű vegyület (ahol R fenoximetil- és R' karboxi csoport) (a-izopropenil-7-oxo-3-fenoximetil-la,5a-4-tia-2,6--diaza[3.2.0]-2-heptén-6-ecetsav) és 460 mg ólomtetraacetát 25 ml benzollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Ez idő eltelte után a keményítő/káliumjodid próba negatív lesz. A reakcióelegyet vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így világossárga színű olajos terméket kapunk, amely etilacetát-benzol 3:7 arányú oldószerrendszerben vékonyrétegkromatográfiásan vizsgálva homogénnek bizonyul. A kapott termék súlya 293 mg. A mágneses magrezonancia-spektrum szerint a vegyület az V általános képletnek felel meg, ahol R fenoximetil- és R' acetoxicsoport, azaz a 6 - ( a -izopropenil)-acetoximetil-3-fenoximetil- la,5a-4--tia-2,6-diaza[3.2.0]-2-heptén-7-on.. 3. példa 12 g V általános képletű vegyület (ahol R fenoximetil- és R' hidroximetilcsoport) azaz 6-(a-izopropenil)-(3-hidroxietil)-3-fenoximetil-la,5a-4--tia-2,6-diaza[3.2.0]-2-heptén-7-on és 17,6 mg ólomtetraacetát 350 ml vízmentes benzolos oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán keresztül forraljuk. A reakció befejeződését vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal állapítjuk meg. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és vízzel mossuk. A kivált ólomoxidot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet nátriumhidrogénszulfit oldattal, majd vízzel többször mossuk. A benzolos oldatot ezután magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, amikor igen sűrű szirupos terméket kapuk. Ezt 24 órán át csökkentett nyomáson szárítjuk, így 11 g narancsszínű szirupos anyagot kapunk. A mágneses magrezonancia-spektroszkópiás vizsgálat szerint a hidroximetilcsoport acetoxicsoportra cserélődött, a termék megegyezik a 2. példában kapott vegyülettel. 4. példa Pufferoldatot készítünk úgy, hogy 300 mg dikáliumhidrogénfoszfátot vízben oldunk, és az oldat pH-ját sósavval 7,6-ra állítjuk. Az oldatot ezután 120 C° hőmérsékleten, 0,1 atü nyomáson, 20 percen át autoklávozzuk. Ehhez az oldathoz 300 mg, a 2. példa szerinti eljárással készült vegyület 10 ml metanollal készült oldatát adjuk. A zavaros szuszpenziót rázógépen, 30 C°-on reagáltatjuk. Három óra múlva a reakcióelegy 10 ml-ét 5 etilacetáttal extraháljuk, majd az oldatot vízmentesítjük és szílikagélen (F) 7:3 arányú etilacetát-benzol oldószereleggyel kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatogram alapján megállapítható, hogy a mintában igen kis mennyiségű nem reagált 10 kiindulási anyag mellett túlnyomó részben az I általános képletű vegyület (ahol R fenoximetilcsoport) van jelen, azaz 3-fenoximetil-1 a, 5a-4-tia-2,6-diaza[3.2.0]-2-heptén-7-on. A rázatást további 21 órán át folytatjuk, ezalatt a 15 kiindulási anyagty oldhatatlan része golyók alakjában összegyűlik. Ezt elkülönítjük, a visszamaradó reakcióelegyet pedig háromszor, vele azonos térfogatú etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat nátriumszulfáttal víz-20 mentesítjük, szűrjük és szárazra pároljuk, amikor 239 mg olajos termék keletkezik. 1,8X45 cm méretű szilikagél oszlopot készítünk a kromatografáláshoz úgy, hogy 40 g 60 X 200-as szilikagélt benzolban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 25 üvegoszlopba öntjük. Az etilacetátos extraktumok bepárlási maradékát kis mennyiségű benzolban és etilacetátban oldjuk és az oszlopra Öntjük. Az anyagot az oszlopról először benzollal, majd benzol-etilacetát eleggyel, végül etilacetáttal eluál-30 juk. 10 ml-es frakciókat gyűjtjük össze. Minden tizedik frakciót szárítás után vékonyrétegkromatográfiásan megvizsgálunk. Az eredmények szerint a céltermék (az I általános képletű vegyület, ahol R fenoximetilcsoport) 9:1 arányú benzol-etilacetát 35 oldószeraránynál eluálódik. Ezt a frakciót bepároljuk, amikor 6 mg fehér színű termék keletkezik. A mágneses magrezonancia-spektroszkópiával nyert adatok szerint a termék olyan I általános képletű vegyület, ahol R fenoximetilcsoport, azaz elneve-40 zése az előzőkben megadott, Op.: 157-158 C°, mágneses magrezonancia spektrum: ö(CDCl3 ), 5,01(2H,s), 5,50 (lH,d,J = 4Hz), 6,07 (lH,m), 6,50 (lH,s) és 6,9-7,4 (5H,m). 5. példa 300 mg, a 2. példa szerinti eljárással kapott vegyület 10 ml metanollal készült oldatát adjuk 50 sósavval 7—8-as pH értékre állított 300 mg dikáhumhidrogénfoszfát 3000 ml vízzel készült oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton 6 frakcióra választjuk szét. A 4. 55 frakcióban oldott terméket metanolból kristályosítjuk, amikor fehér színű, 154C° olvadáspontú szilárd anyagot kapunk. Ez a mágneses magrezonancia-spektroszkópikus vizsgálat szerint —hasonlóan a 4. példában előállított termékhez — 50 3-fenoximetil-tiazolin-azetidinon. Az új tiazolin-azetidinonok — az egyik felhasználási lehetőség szerint - tiazolidin-azetidinonokká redukálhatok, alumínium-amalgámmal vagy nátriumbórhidriddel kezelve. Ezt az eljárást a következő 55 példában részletesen ismertetjük. 3
