164208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-benzil-4-pireridinol-származékok előállítására

164208 3 4 lítiumot használunk, a reakció nem megy teljes mértékben végbe, ezért a hozam növelése érdekében célszerű a reakciót megismételni. A 4--etil-4-piperidinol-származékokat azonban kitűnő hozammal állíthatjuk elő 4-etinil-4-piperidinol-származékok'ból kiindulva. A 4-etinil-4-piperidinol-származékokat a megfelelő 4-piperidinon-vegyületek és acetilén-monoalkálifé'msó reakciójával állíthatjuk elő. Ha reagensként etinil-lítiumot használunk, a reakciót folyékony ammóniában hajtjuk végre, míg ha a 4-piperidinon-vegyületeket etinil-káliummal reagáltatjuk, a reakciót célszerűen terc-'butanolos közegben, 0 C° körüli hőmérsékleten végezzük. Eljárhatunk úgy is, hogy a 4^piperidinon-vegyületeket etinil-lítium és etiléndiamin komplexével reagáltatjuk dimetilformamidban, 0 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A 4--etinil-szubsztituenst ezután katalitikus hidrogénezéssel alakíthatjuk etil-csoporttá. Ilyen módon jobb hozammal állíthatunk elő 4-etil-4--piperidinol^származékokat, mint az etil-lítiummal végzett egylépéses reakcióval. Tekintettel arra, hogy a 4-piperidinolok 4-piperidinon-származékokból történő előállítása során a vegyületben egy további aszimmetriacentrum alakul ki, a vegyületeik két különböző racém elegy formájában képződhetnek. Mindkét racém elegy egyaránt alkalmas 6,7-benzomorfán-származékok előállítására; a különböző racém elegyekből azonos 6,7-benzoi

morfán-származékok állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek előállításában kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű 2-benzil-4-piperidinon-származékok új vegyületek. E vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 2-benzil-4-oxo-5-piperidin-karbonsav-észtareket hidrolízisnek és dekarboxilezésnek vetjük alá, vagy a megfelelő, védett oxo-csoiportot tartalmazó 2-benzilidén-4--piperidin-vegyületeket katalitikusan hidrogénezzük, majd az oxo-csoport védőesoportját lehasítjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. -példa: 2-(p-metoxi-benzil)-l,3,3,4-tetrametil-4--piperidinol 42 g metiljodidból és 4,8 g lítiumból a szokásos módon metil-lítiumot állítunk elő, majd a terméket 200 ml éterben oldjuk. A nitrogénnel átöblített éteres oldathoz kis részletekben 1,5 óra alatt 9 g 2-(p-metoxi-benzil)-l,3,3-trimetil-4-piperidinon-hidrokloridot adunk; az adagolás közben az elegyet vízzel hűtjük. Az adagolás befejeztével az elegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyhez jéghűtés közben óvatosan vizet adunk, s így a lítiumvegyületet elhidrolizáljuk, majd a bázist -sN sósavoldattal hidrolizáljuk. A vizes oldatot meglúgosítjuk, éterrel extraháljuk, és az éteres oldatot önmagában ismert módon feldolgozzuk. A kapott kristályos anyag petroléterből végzett átkristályosítás után 55—65 C°-on olvad. Hozam: 84%. A reakció során az epimér piperidinol-származékak elegye képződik. 2. példa: 2-(p-metoxi-benzil)-3,3,4-trimetil-4-piperidinol-15 -hidroklorid Az 1. példában leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 2-(p-metoxi-benzil)-3,3-dimetil-4-jpiperidon-hidrokloridot alkalmazunk. A terméket hidroklorid-sója formájában különítjük el, és etanol-éter elegyből átkristályosítjuk. 211—213 C°-on bomlás közben olvadó terméket kapunk; hozam: 5%. 3. példa: 2^(p-metoxi-benzil)-l,3,3-trimetil-4-etil-4~ -piperidinol-hidroklorid 18 g 2-(p-metoxi-benzil)-l,3,3-trimetil-4-piperidon-ihidrokloridot éterrel és vizes nátriumhidroxid-oldattal rázunk össze, majd az éteres oldatot bepároljuk. Az olajos konzisztenciájú bázist az 1. példában ismertetett körülmények között 30 ml abszolút éterben oldjuk, majd 3,6 g etil-lítium 300 ml benzollal készített oldatával reagáltatjuk. A gázkromatográfiás vizsgálat szerint a kiindulási anyag csak 25%-os hozammal alakul át piperidinol-származékká. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk, majd az elegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk. A piperidinol- és piperidon-származékot tartalmazó elegyet 2,7 g etil-lítium 250 ml benzollal készített oldatával reagáltatjuk, majd megismételjük a fent leírt műveletet. Ekkor további 20% piperidinol-származék képződik. Az elegyet a szokásos módon feldolgozva 19 g olajos bázist kapunk, amelyet sósavas etanollal hidroklorid-sóvá alakítunk. Az elegyhez acetont és étert adunk; ekkor 9 g kristályos végterméket kapunk. Hozam: 45%. A termék 232—234 C°-on olvad bomlás közben. 4. példa: 2-(p-Metoxi-benzil)-l,3,3-trimetil-4-n-propil-4-piperidinol A 3. példában leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy etil-lítium helyett n-propil-lítiumot alkalmazunk. A terméket 31%-os hozammal kapjuk. A termék petroléteres átkristályosítás után 85—102 C°-on olvad. 10 25 30 35 40 45 50 55 60 2