164202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(furilmetil)-3-hidroxi-morfinánok és származékaik előállítására

164202 3 4 kívánság esetén olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R hidrogénatomot jelent, az így kapott olyan IVa általános képletű vegyületet, amelynek képletében R' a fenti jelentésű hidrogénatom kivételével, és RÍ a fenti jelentésű, dezalkilezzük vagy dezacilezzük, vagy kívánság esetén olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R metil- vagy etilcsoportot jelent, az így kapott olyan IVa általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rí a fenti jelentésű, és R' hidrogénatomot jelent, metiiezzük vagy aeetilezzük. A reakciót célszerűen iners oldószerben, például dimetilformamidban, magasabb hőmérsékleten, körülbelül szobahőmérséklet és 250 C°, előnyösen 100 és 200 C° között végezzük. A kvaterner ammóniumsót számított mennyiségben vagy a II általános képletű norTmorfinánra számítva legfeljebb 3 mól feleslegben használjuk. A reakciókeverék feldolgozását és a reakciótermék elkülönítését és tisztítását ismert módon végezzük. b) Egy II általános képletű nor-morfinánt — ebben a képletben R' a fenti jelentésű — egy X—R2 általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben X halogénatomot, előnyösen klór- Vagy brómatomot vagy Alk— —SO2O— vagy ArSC^O— általános képletű csoportot jelent, és R2 egy Hofmann-eliminálással könnyen letávolítható csoportot, például fenetil-, naftiletil- vagy 1,2-difeniletil-esoportot jelent —, majd az így kapott X általános képletű vegyületet — ebben a képletben R' és R2 a fenti jelentésűek — egy III általános képletű vegyülettel reagáltatva — ebben a képletben X és Z a fenti jelentésűek — előállítjuk a XI általános képletű kvaterner ammóniumsót — ebben a képletben R', R2, X~ és Z a fenti jelentésűek —, majd azt erős alkálival reagáltatva előállítunk egy IV általános képletű vegyületet — ebben a képletben R' a fenti jelentésű az acilcsoport kivételével, és Z a fenti jelentésű —, és ha így olyan IV általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Z jelentése nem azonos Rí fenti jelentésével, akkor a Z által képviselt szubsztituenseket az a) eljárásváltozatnál ismertetett módon hidrogénatommá vagy metil- vagy etilcsoporttá alakítjuk át, majd kívánság esetén olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R hidrogénatomot jelent, az így kapott olyan IVa általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rí a fenti jelentésű, és R' jelentése alkil- vagy aralkilcsoport, dezalkilezzük, vagy kívánság esetén olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R metil- vagy aoetilcsoportot jelent, az így kapott olyan IVa általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rí a fenti jelentésű, és R' hidrogénatomot jelent, metilezzük vagy acilezzük. A XI általános képletű kvaterner só átalakítását olyan IV általános képletű aminná, amelynek képletében R' hidrogénatomot, alkil-, vagy aralkilcsoportot jelent, Hofmann-eliminálással végezzük, amelyben a XI általános képletű kvaterner ammóniumsót erős .alkálival reagáltatjuk. A reakciót előnyösen oldószerben magasabb hőmérsékleten végezzük. A közbülső és végtermékek elkülönítését ismert módon hajtjuk végre. A találmány szerint előállított I általános képletű N-(furilmetil)-mo:rfinánok bázisok, és ismert módon átalakíthatók fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká. A sóképzésre alkalmas savak például sósav,. hidrogéníbromid, hidrogénjodid, hidrogénfluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, tejsav, valeriánsav, pivalinsav, kapronsav, oxálsav, maionsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, ftálsav, fahéjsav, szalicilsav, aszlkorbinsav, 8--klórteofillin, metánszulfonsav stb. A találmány szerinti N-(furil-metil)-morfinánoknak és savaddíciós sóiknak gyógyászatilag értékes központi idegrendszerre való hatásuk van. Szenvedélyt nem okozó fájdalomcsillapítóként és köihögéscsillapítóként használhatók. Ezenkívül néhány találmány szerinti vegyületnek kiváló morfin-antagonista hatása van egéren. Kísérleti állatokon, így egereken és patkányokon végzett farmakológiai fájdalomcsillapító vizsgálatoknál számos találmány szerinti vegyület hatástalannak bizonyult a Haffner-vizsgálat során [Deutsche Medizinische Wochenschrift 55, 731 (1929)]. A vegyületek azonban az érzékenyebb farmakológiai fájdalomcsillapító vizsgálatokban, például a „forró-lemez"-jpróbáiban [J. Pharmacol, exp. Therap. 80, 300 (1944)] vagy a vonaglásos próbában [Writhing-Test"; J. Pharmacol, exp. Therap. 154, 319 (1966)] egyértelmű, az adagtól függő fájdalomcsillapító hatást mutattak. Az uralkodó tanok szerint [Adv. Chem. Ser. 49, 162—169 (1964)] a Haffner-vizsgálatban mutatott hatástalanság biztos jele annak, hogy a vegyületek nem okoznak imorfinszerű szenvedélyt. A „forró-lemez"- és a vonaglásos próbák pozitív eredményei viszont azt bizonyítják, hogy a vegyületeknek fájdalomcsillapító hatásuk van. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat perorálisan, enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. A. perorális adag 10—300 mg, előnyösen 50— 150 mg. Az I általános képletű vegyületéket és savaddíciós sóikat más fáj dalomcsillapító szerekkel vagy más hatású szerekkel, például nyugtatókkal, nappali nyugtatókkal vagy altatókkal kombinálhatjuk. Alkalmas galenikus gyógyszerkészítmények például tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szuszpenziók vagy porok, ezek előállítására a szokásos galenikus segéd-, hordozó-, szétesést elősegítő- vagy csúsztatóanyagokat vagy depóhatás elérésére alkalmas anyagokat használhatjuk. Ezeket a galenikus gyógyszerkészítményeket ismert módon állítjuk elő. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2