164202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(furilmetil)-3-hidroxi-morfinánok és származékaik előállítására

164202 6 1. példa: (+ )-N-(Furf uril)-3-hidroxi-;morf inán 2,43 g (0,01 mól) (+)-,3-hidroxi-mo:rfinánt 8,0 g (0,03 mól) furfuril-trimetil-ammóniumjodiddá! 5 rnl dimetilformamidban keverés közben 1,5 óra hosszat 150°-on melegítünk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml kloraformmal és 25 ml 2 n ammóniaoldattal kirázzuk. A kloroformos fázist elválasztjuk, vízzel .mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot közvetlenül kristályosíthatjuk, de 'előnyös előzőleg alumíniumoxidon tisztítani. Ezért feloldjuk 25 ml kloroformiban, és 75 g alumíniumoxidból (III aktivitású, semleges) készült oszlopon kloroformmal való utánmosással szűrjük. A tiszta reakcióterméket tartalmazó eluátumokat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot benzol és .petroléter elegyéből kristályosítjuk. Kitermelés 1,2 g (37%). Olvadáspontja 204— 206°; átkristályosítás után 206—207°. 2. példa: N-(3'-Furil-metil)-3-hidroxinmorfinán a) N-(2-Fenil-etil)-N-(3'-íuril-metil)-3-hidroxi-morfinániumklorid 1,74 g (5,0 mmól) N-(2-fenil-etil)-3~hidroxi-morfinánt 30 ,ml vízmentes acetonban 0,65 g (5,5 mimól) 3-klórmetil-furánnal és 0,1 g káliumjodiddal 5 napig visszafolyatás köziben forralunk. A reakciókeveréket bepároljuk, és a maradékot feloldjuk 10 ml aoetonban. Hűtőszekrényben való állás közben a kvaterner só kikristályosodik, amelyet leszívatunk, acetonnal mossuk, és 80°-on szárítjuk. Kitermelés 1,5 g (65,5%). Olvadáspontja 182°. b) N-(3'-Furil-metü)-3-thidroxi-morfinán 1,5 g (3,23 mmól) fent kapott kvaternersót 50 ml 3 n nátriumhidroxid-oldatban 2 óra hoszszat visszafolyatás közben forralunk. Lehűtés után a reakciókeveréket 2 n sósavval megsavanyítjuk, majd tömény ammónia-oldattal lúgosra beállítjuk. Három ízben kloroformmal extraháljuk, az egyesített kloroformos kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 20 ml kloroformban, és az oldatot 20 g alumíniumoxidból {III aktivitású, semleges) készült oszlopon kromatografáljuk. Először kloroformmal, majd 1% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. A tiszta anyagot tartalmazó eluátumot egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot vizes metanolból kristályosítjuk. Kitermelés 0,25 g (24%). Olvadáspontja 205°; átkristályosítás után 206°. 5 Szabadalmi igénypont: Eljárás az I általános képletű új N-(furilmetil)-3-hidroxi-morfinán-származékok és savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben 10 R hidrogénatomot vagy metil- vagy acetilcsoportot és Rt hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot jelent — 15 azzal jellemezve, hogy a) egy II általános képletű nor-morfinánt — öbben a képletben R' hidrogénatomot vagy alkil-, aralkíl- vagy acilesoportot jelent — egy IX általános képletű kvaterner ammóniumsóval 20 — ebben a képletben Z hidrogénatomot, metilvagy etilcsoportot vagy valamely hidrogénatommá vagy metil- vagy etilcsoporttá átalakítható csoportot, célszerűen karboxil-, formil-, hidroximetil-, acetil- vagy formilmetil-esoportot vagy 25 halogénatamot jelent, és A ~ egy szervetlen vagy szerves sav anionját jelenti — reagáltatva átalakítunk egy IV általános képletű vegyületté — ebben a képletben R' és Z a fenti jelentésűek — vagy 30 b) egy XI általános képletű kvaterner ammóniumsót — ebben a képletben R' és Z a fenti jelentésűek, és R2 egy Hofmann-eliminálással könnyen eltávolítható csoportot, előnyösen fenéül-, naftiletil- vagy 1,2-difeniletil-csoportot és 35 X halogenid- vagy szulfonátaniont jelent — egy erős alkálibázissal reagáltatva átalakítunk egy IV általános képletű vegyületté — ebben a képletben R' a fenti jelentésű acilcsoport kivételével, és Z a fenti jelentésű —, 40 és ha az a) vagy b) eljárásváltozat szerint olyan IV általános képletű vegyületet kapunk, amelyek képletében Z jelentése eltér Rí fenti jelentésétől, a Z által képviselt szubsztituen.seket hidrogénatommá vagy metil- vagy etilcso-45 porttá alakítjuk át, és kívánság esetén olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletélben R hidrogénatomot jelent, az így kapott olyan IVa 'általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rí a fenti jelentésű, 50 és R' a fenti jelentésű hidrogénatom kivételével, dezalkilezzük, illetve az a) eljárásváltozat esetében dezalkilezzük vagy dezacilezzük, és kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R metil- vagy g5 acetilcsoportot jelent, az így kapott olyan IVa általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj a fenti jelentésű, és R' hidrogénatomot jelent, metilezzük vagy acetüezzük, és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet 60 ismert módon átalakítjuk savaddíciós sójává. 2 rajz, 8 képlet 75.6087/4 A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója. Zrínyi Nyomda, Budapest. F. v.: Bolgár Imre vezérigazgató 3