164201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-(furilmetil)-6,7-benzomorfánok előállítására

164201 3 4 közbülső és végtermékek elkülönítését ismert módon hajtjuk végre. A találmány szerint előállított I általános képletű 2-furiknetil-6,7-'bénzomorfánokat bázis alak-3 jában kapjuk, és ismert módon átalakíthatók fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóikká. Sóképzésre alkalmas savak például a sósav, hidrogénibromíd, hídrogénjodid, hidrogénfiuorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propíonsav. 10 vajsav, valeríánsav, pivalmsav, kapronsav, oxálsav, maionsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, ftálsav, fahéjsav, szalíeilsav, aszkorbinsav, 8-klór-teofiílin, metánszulfonsav stb. 15 A találmány szerinti 2-furilmetil-6,7-J

benzomorfánok és savaddiciós sóik értékes gyógyhatásúak a központi idegrendszerre. Mint szenvedéllyé nem váló fájdalomcsillapító szerek és köhögés elleni szerek használhatók. Kísérleti 20 állatokon, például egereken és patkányokon végzett farmakológiai fájdalomcsillapító próbákban a Hafíner-tesztben [Deutsche Medizinische Wochenschrift 55, 731 (1929)] számos találmány szerinti vegyület hatástalannak bizonyult. Azon-25 ban érzékenyebb farmakológiai fájdalomcsillapító próbákban, például a „forró lemez" próbában [J. Pharmacol, exp. Therap. 80, 300 (1944)] vagy a vonaglásos próbában („writhing-test") a vegyületek egyértelmű, az adagtól függő fáj-30 dalomcsillapitó hatást mutattak. Az uralkodó felfogás szerint [Adv. Chem. Ser. 49, 182—169 (1964)] a Haffner-tesztben mutatott hatástalanság biztos jele annak, hogy a vegyületek nem idéznek elő morfinszerű szenvedélyjelenségeket. 35 A forró-lemez és a vonaglásos próbák pozitív eredményei viszont azt mutatják, hogy a vegyületeknek fájdalomcsillapító hatásuk van. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket, valamint savaddiciós sóikat perorá-40 lisan, enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. A perorális adag 10—300 mg, előnyösen 50—150 mg. Az 1 általános képletű vegyületeket, illetve savaddiciós sóikat egyéb fájdalomcsillapító szerekkel vagy iniás hatású hatóanya-45 gokkal, például nyugtatókkal, nappali nyugtatókkal, altatókkal kombinálhatjuk. Alkalmas galenikus gyógyszerkészítmények például tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szuszpenziók vagy porok. Ezek előállítására a szokásos gale-50 nikus segéd-, hordozó-, csúsztató- és szétesést elősegítő anyagokat vagy depóhatást előidéző anyagokat használhatjuk. A gyógyszerkészítményeket ismert módon állíthatjuk elő. A következő példák szemléltetik a találmány 55 szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. hidrogénatomot jelent. Az így kapott olyan IVa általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 a fenti jelentésű hidrogénatom kivételével, dezalkilezzük vagy dezaciiezzük, vagy kívánság esetén olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R metil- vagy acetilcsoportot jelent, az így kapott olyan IVa általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 hidrogénatomot jelent, metilezzük vagy acetilezzük. A reakciót célszerűen iners oldószerben, például dimetilformaimidban magasabb hőmérsékleten, körülbelül szobahőmérséklet és 250 C°, előnyösen 100 és 200 CQ

között végezzük. A kvaterner ammóniumsót számított mennyiségben vagy feleslegben, előnyösen a II általános képletű benzomorfánra számítva legfeljebb 3 mól feleslegben alkalmazzuk. A reakciókeverék feldolgozását és a reakciótermék elkülönítését és tisztítását ismert módon végezzük. b) Egy II általános képletű nor^benzomorfánt — ebben a képletben Rt, R2

és R/j a fenti jelentésűek — egy X—R5 általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben X halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot vagy alkil- vagy arilszulfonátcsoportot és R3 egy Hofmann-eliminálással könnyen eltávolítható csoportot, például fenetil-, naftiletil-, vagy 1,2-difeniletilesaportot jelent —, majd az így kapott X általános képletű vegyületet — etaben a képletben Rí, R2, R4 és R5 a fenti jelentésűek — egy III általános képletű vegyülettel reagáltatva — ebben a képletben X es Z a fenti jelentésűek — előállítjuk a XI általános képletű kvaterner ammóniumsót — etaben a képletben Rí, R2, R4, R5, Z és X a fenti jelentésűek —, majd ezt erős alkálival reagáltatva előállítunk egy IV általános képletű vegyületet — ebben a képletben R< és R2 és Z a fenti jelentésűek, és R4 a fenti jelentésű acilcsoport kivételével —, és ha így olyan IV általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Z jelentése nem azonos R3 fenti jelentésével, akkor a Z által képviselt szubsztituenseket az a) eljárásváltozatban leírt módon hidrogénatommá vagy metil- vagy etilcsoporttá alakítjuk át, majd kívánság esetén olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R hidrogénatomot jelent, az így kapott olyan IVa általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 jelentése alkil- vagy aralkilcsoport, dezalkilezzük vagy kívánság esetén olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletélben R metil- vagy acetilcsoportot jelent, az így kapott olyan IVa általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 hidrogénatomot jelent, metílezzük vagy acetilezzük. A XI általános képletű kvaterner só átalakítását olyan IV általános ibépletű tercier aminná, amelynek képletében R4 hidrogénatomot, alkil- vagy aralkilcsoportot jelent, az ún. Hofmahn-elíminálással végezzük, amelyben a XI általános képletű kvatrner ammóniumsót erős alkálival reagáltatjuk. A reakciót előnyösen oldószerben magasabb hőmérsékleten végezzük. A 1. példa: 2~Furfuril-2'-hidroxi~5,9«-dimetíl-6,7-benzomorfán-metánszulfonát 2,17 g (0,01 mól) 2'-hídroxi-5,9a-dimetil-6,7--benzomorfánt 5 ml dimetilformamidban 8,0 g 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2