164189. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidropiridin-származékok előállítására
164189 5 6 reakcióelegyet fölös ásványi savval, például sósavval megsavanyítjuk és így a tetrahidropiridin-származékokat hidrokloridjaik alakjában kapjuk vák\iumbepárlás után, amelynek maradékához koncentrált alkálihidroxid-oldatoikat, előnyösen nátrium- vagy káliumhidroxid-oldatokat adva, felszabadítjuk a tetrahidropiridin-származékokat. A vizes-alkalikus szuszpenzióból oldószeres, például éteres extrakcióval izolálhatok. Desztilláció után tiszta alakban kapjuk ezeket. Ha az elszappanosítási oldószer nélkül végezzük, úgy az aminokat a reakciókeverékből közvetlen desztillációval is előállíthatjuk, előnyösen csökkentett nyomást alkalmazva. A közvetlenül kapott termékek ilyenkor vizet tartalmaznak, amely például káliumhidroxiddal vagy káliumkarbonáttal eltávolítható, és így jutunk a tiszta termékhez. A találmány szerinti eljárással előállított termékek értékes közbenső termékek, így például 2-hidroxifenilecetsavlaktonból és 4-metil-l,2,5,6--tetrahidropiridinből 2-jhidroxifenilecetsav-(4--metil-l,2,5,6-tetrahidropiridid) keletkezik, amely vegyület koleretikusan hatékony gyógyszerként alkalmazható, (1 154 189 sz. brit szabadalmi leírás). A találmány szerinti eljárást az alábbi példák illusztrálják; ezekben az „sr." jelölés súlyrészeket, a „térf. r." jelölés térfogatrészeket jelent. 1. példa: 187 sr. l-benzil-4-metil-l,2,5,6-tetrahidropiridint feloldunk 500 térf.r. toluolban és 20—30 C°-on hozzáadunk 172 sr. klórhangyasavas fenilésztert és a reakciófceveréket 10 órát keverjük 100—110 C°-on. A reakciókeverék lehűlése után vákuumban eltávolítjuk az oldószert, majd a keletkező benzilkloridot egy kis kolonnán 0,1 Hgmm nyomáson ledesztilláljuk. A maradék tartalmazza az l-fenoxikarbonil-4-metil-l,2,5,6--tetrahidropiridint, amelyet desztillációval tisztítunk. Termelés 216 sr., fp.: 138—142 C°, 0,1 Hgmm nyomásnál. A kapott karbamidsavas fenilészter 216 s.részét felmelegítjük 125 C°-ra, 'hűtés közben lassanként hozzáadunk 224 sr. szilárd káliumhidroxidot, 1 órát keverjük 130 C°-on, a reakciókeveréket lehűtjük 80 C°-ra és a keletkező amint 20 Hgmm-nél ledesztilláljuk. A desztillátumot káliumkarbonát fölött szárítjuk és rektifikáljuk. Termelés 78 g 4-metil-l,2,5,6-tetrahidropiridin. Fp.: 137—138 C°, 760 Hgmm-nél; n20 D : 1,4770. Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket : 1,2,5,6-tetrahidropiridin. Termelés 80%. Fp.: 116—117 C°, 760 Hgmm-nél; n20 D : 1,4802. 3-metil-l,2,5,6-tetrahidropiridin. Termelés 79%. Fp.: 138—139 C°, 760 Hgmm-nél; n20 D : 1,4772. 4-metil-l,2,5,6-tetrahidropiridin. Termelés 88%. Fp.: 162—163 C°. 760 Hgmm-nél; n20 D : 1,4790. 2. példa: 346 sr. l-benzil-4-i(2'-,metil)-propil-l,2,5,6-tetrahidropiridint 261 sr. klórhangyasavas fenil-5 észterrel és 750 térf.r. xilollal 9 órán át keverjük 120 C°-on. A reakciókeverék lehűlése után vákuumban eltávolítjuk az oldószert, majd a keletkező benzilkloridot 0,1 Hgmm-nél és 100— 120 C°-os fürdőhőmérsékleten ledesztilláljuk. 10 Termelés 408,6 sr. ljfenoxikarbonil-4-(2'-metil)-propil-l,2,5,6-tetrahidropiridin, amelyet tisztítás nélkül dolgozunk fel. Az előbbiekben kapott karbamidsavas fenil-15 észter 408,6 s.részét feloldjuk 2250 térf.r. vizes-alkoholos 4 n káliumhidroxid-oldatban (alkohol-víz-arány: 80 : 20). Az oldatot 5 órát forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűlés után 5—10 C°-on hozzáadunk 1250 térf.r. koncentrált 20 sósavat és ezután 15 percig forraljuk visszafolyatás közben. Lehűlés után leszívatjuk a kivált káliumkloridot, bepároljuk az oldatot, a maradékot eloszlatjuk 100 térf.r. vízben és az amint felszabadítjuk fölös 50%-os káliumhidr-25 oxid-oldat segítségével. A kapott amint éterrel extraháljuk. Az oldószer lepárlása és az anyag desztillációja után 145,6 sr. (69%) 4-(2'-metil)-propil-l,2,5,6-tetráhidropkidint kapunk. Fp.: 76—77 C°, 13 Hgmm-nél; n20 D : 1,4724. 30 Analóg módon állítjuk elő az alábbi tetrahidropiridin-származékokat: Tetrahidro- Terme- Fp.: piridin lés % n20 D C°/Hgmm 4-pentil-l,2,5,6-40 -tetrahidropiridin 71 1,4770 100—102/12 4-nonil-l,2,5,6--tetrahidro-45 piridin 69 1,4740 102—103/0,03 4-butil-l,2,5,6--tetráhidropiridin 75 1,4756 87— 89/13—14 50 4-{3'-metil)-butil-1,2,5,6-tetrahidropiridin 65 1,4735 99—101/13—14 55 4-propil-l,2,5,6--tetrahidropiridin 64 1,4762 68— 71/12—13 4-(2'-metil)-butil-60 -1,2,5,6-tetrahidropiridin 66 1,4755 95— 96/14 4-(2'-fenil)-etil-1,2.5,6-tetra-65 hidropiridin 74 1,5519 100—103/0,01 3
