164189. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidropiridin-származékok előállítására
3 164189 4 zékot. A technika állása szerint ismert karbamidsavas etilészterek, amelyeket 1-benzilpiridinből lehet előállítani 18 órás forralással benzolban klórhangyasavas etilészterrel (J. Org. Chem. 26, 4057 (1961)]., nem alkalmazhatók közbenső termékekként, mivel igen nehezen szappanosíthatók el [Angew, Chem. 74, 866 (1962)]. A klófhangyasavas fenilészter alkalmazása megszünteti az említett hátrányokat. Ha kiindulási anyagként például l-benzil-4--metil-l,2,5,6-tetrahidropiridint és hasító reagensként klórhangyasavas fenilésztert alkalmazunk, úgy a reakció lefutását az A reakcióegyenlet szemlélteti. Az eljáráshoz alkalmazott 1-benzil-l,2,5,6--tetrahidropiridin-származékok ismertek vagy ismert eljárás szerint, így például a megfelelő 1-benzilpiridimumsók nátriumbórhidrides redukciójával állíthatók elő [J. org. Chem. 34, 3672 (1969)]. Igen alkalmas kiindulási anyagok az alábbiak: 1-benzil-l,2,5,6-tetrahidropiridin, l-benzil-4-metil-l,2,5,6-tetrahidropiridin, l-benzil~3-metil-l,2,5,6-tetrahidropiridin, l-benzil^-fenil-l^^je-tetráhidropiridin, l-benzíl-4-p-klórfenil-l,2,5,6-tetrahidropiridin, l-benzil-4-etil-l, 2,5,6-tetrahidropiridin, l-benzil-4-n-ipropil-1,2,5,6-tetrahidropiridin, l-benzil-4-n-butil-l,2,5,6-tetrahidropiridin, 1 -ibenzil-4-n-pentil-1,2,5, 6-tetrahidropiridin, l-benzil-4-n-nonil-l,2,5,6-tetrahidropiridin, l-benzil-4-n-nonadecil-l,2,5,6-tetrahidropiridin, 1 -benzil-4-(2 '-metil)-n-propil-l ,2,5,6-tetrahidropiridin, l-benzil-4-(r,r^diizopropil)-metil-l,2,5,6-tetrahidropiridin, l-benzil-4-{r-n-propil)-n-butil-l,2,5,6-tetrahidropiridin, l-benzil-4-(3'-metil)-n-butil-l,2,5,6-tetrahidropiridin, l-benzil-4-n-hexil-l,2,5,6-tetrahidropiridin, l-benzil-4-(2'-etil)-n-prop! il-l ,2,5,6-tetrahidro- . piridin, l-benzil-4-n-iheptil-l,2,5,6-tetrahidropiridin, l-benzil-4-sztiril-ly2,5,6-tetrahidropiridin, l-1 benzil-4^(p-klórsztiril)-l,2,5,6-tetrahidropiridin, l-benzil-4^(m-nitrosztiril)-l,2,5,6-tetrahidropiridín, 1 -benzil-4-'(2 '-f enil)-etil-l ,2,5,6-tetrahidropiridin, l-benzil-4-(2'-p-klórfenil)-etil-l,2,5,6-tetrahidropiridin, l-benzil-4-l (2'-p-nitrofeml)-etil-l,2,5,6-tetrahidropiridin, l-benzil-3-n-pentil-l,2,5,6-tetrahidropiridin. Ezenkívül még azok a .megfelelő tetrahidropiridin-származékok is alkalmazhatók, amelyek például a következő benzil-csoportokat tartalmazzák : 1 -p-klórbenzil-, 1-p-metilbenzil-, , 1-m-klórbenzil-csoportok. Az A reakcióegyenlet értelmében az első lépésben reagáló klófhangyasavas ariiésztert alkalmazhatjuk akár tiszta alakban, akár pedig technikai nyers alakban is. Konkréten például 5 a következő vegyületeket célszerű alkalmazni: klórhangyasavas fenilésztert, klórhangyasavas p-klórfenilésztert, klórhangyasavas m-tolilésztert. A reakciót végezhetjük valamely, mindkét komponens számára inert oldószerben. Ilyen ol-10 dószer például az aromás szénhidrogének valamelyike, így például a benzol, toluol vagy a xilol, a nitrilek, mint például az acetonitril vagy a propionitril, vagy az éterek, mint például a dietilénglikol-dimetiléter vagy az etilénglikol-15 -dietiléter. A reakciót azonban végezhetjük oldó-, azaz hígítószer nélkül is. A megfelelő l-henzil-tetrahidropiridin 1 móljához célszerűen 1—1,1 mólnyi alkalmas klórhangyasavas ariiésztert alkalmazunk. A reakciót 20 20—140 C°, célszerűen 80—120 C° között végezzük. A reakció ideje függ az alkalmazott reakcióhőmérséklettől és ennek függvényében tehát 4—12 órát tart. A reakciót az oldószer megválasztásától függően vagy atmoszférikus 25 nyomáson vagy nagynyomású reaktorban végezhetjük. Az első lépésnél keletkezett karbamidsavas fenilészter izolálása céljából vákuumban eltávolítjuk az oldószert és a keletkezett benzilklo-30 ridot teljesen ledesztilláljuk. Ez a benzilklorid felhasználható az újabb reakciónál. A reakcióterméket ugyan desztillációval megtisztíthatjuk, azonban a legtöbb esetben elszappanosíthatjuk a kapott nyersterméket, anélkül, hogy a terme-35 lés csökkenne. A második lépéshez alkalmazott karbamidsavas fenilésztereket vagy tiszta alakban, vagy pedig az első lépésben kapott nyers alakban szappanosítjuk el. 40 Az elszappanosításhoz alkalmazhatunk vizes, vizes-alkoholos vagy alkoholos alkálihidroxidoldatokat, például nátriumhidroxid- vagy káliumhidroxid-oldatokat, amikoris alkoholként célszerűen etanolt, propanolt vagy n-butanolt 45 alkalmazunk. De épp úgy használhatunk monoétereket, bifunkciós alkoholokat, mint például etilénglikol-monometilétert vagy etilénglikol-monoetilétert. Az alkálihidroxid koncentrációja 8— 20% között ingadozhat. A koncentrációt és a 50 víz-alkohol-arányt célszerűen úgy választjuk meg, hogy a reakciókeverék, legalábbis az elszappanosítás kezdetekor, homogén legyen. Az elszappanosítási végezhetjük oldószer nélkül is, azaz szilárd, előnyösen elporított alkálihidr-55 oxiddal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal. 1 mól karbamidsavas fenilészterre célszerűen legalább 3 mól alkálihidroxidot, előnyösen 4— 6 mól alkálihidroxidot számítunk. A reakció 60 ideje a hőmérséklettől függ, így például 80 C° esetén a reakcióidő 4—5 óra, 130—140 C°-nál pedig 30—60 perc. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek izolálása céljából 65 az oldószerrel végzett elszappanosítás után a 2
