164173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2 (1-piperazinil)-4,5-polimetilén-tiazolok előállítására
5 164173 6 mazékok vagy szintén ismertek, vagy ismert módon, például IV általános képletű piperazinoknak vagy piperazinszármazékoknak — ebben a képletben R a fent megadott jelentésű -ammóniumtiocianáttal tömény vizes oldatban 80 és 140 C° között való több órás melegítésével állíthatók elő. A ÍV általános képletű piperazinszármazékok vagy szintén ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő. A leírt eljárások szerint kapott I általános képletű vegyületek ismert módon, például extrahálással, kicsapással, sóképzéssel stb. választhatók szét, és ismert módon, például' átkristályosítással, tisztíthatók. A bázisos I általános képletű vegyületek szükség esetén ismert módon szabadíthatók fel a kapott savaddiciós sókból. Ezek szobahőmérsékleten szilárd kristályos vagy olajos vegyületek, és a megfelelő szervetlen vagy szerves savakkal savaddiciós sóikká alakíthatók. Szervetlen savként például hidrogénhalogenidek, kénsav, salétromsav, foszforsav, szerves savként például toluolszulfonsav, ecetsav, maionsav, borostyánkősav, almasav, maleinsav, borkősav bizonyultak alkalmasnak. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületekhez szerkezetileg közel álló 2-tiazolilpiperazint és rokon piperazinszármazékokat a 2 562 036 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet. Ezeknek az ismert vegyületeknek görcsoldó hatása van. A találmány szerinti vegyületek a tiazolilcsoport helyett egy cikloalkano-tiazolil-csoportot tartalmaznak. A találmány szerint kapott I általános képletű vegyületek rendkívül kedvező farmakodinamikai tulajdonságaikkal tűnnek ki. Különösen a központi idegrendszerre gyakorolnak erős hatást. Állatkísérletekben az I általános képletű vegyületek fokozzák a kísérleti állatok éberségét. A fokozott éberség keretében különféle magatartások észlelhetők, például tartós fejrázás. (Egéren 0,5-20 mg/kg perorális adaggal a következő módszer szerint vizsgálva: 5 egérből álló csoportoknak perorálisan beadjuk a vizsgálati anyagot. Minden egyes állatnál 5 percenként 2 percig megfigyeljük, hogy rázza-e a fejét. Meghatározzuk azt az adagot, amelynél az állatok 5 percig rázzák a fejüket.) Ez a fejrázás ismeretes nagyon pszichoaktív anyagok esetében. Azonkívül az I általános képletű vegyületek szerotoninantagonizn\ust mutatnak /[kimutatva izolált patkányméhen J. H. Gaddum és K. A. Hameed Brit. J. Pharmacol 9, 175 és 240 (1954)] módszere szerint/, ami amfetaminhoz hasonló anyagoknál nem tapasztalható. Az I általános képletű vegyületek alkalmazhatók továbbá pszichostimulánsokként, különösen az érzelmi éberség fokozására. Ez az alkalmazás függ a használt vegyületből beadott adagtól, a beadás módjától és a kezelés módjától. Általában kielégítő eredményt kapunk, ha az I általános képletű vegyületből egyszerre 0,15-20 mg/kg testsúly adagot adunk be. Nagyobb emlősállatoknál naponként beadható mennyiség 10—200 mg. Ezt 1-5 részadagban vagy késleltetett formában is be lehet adni. Egy egységadag, például perorális beadásra alkalmas 5 tabletta, 2,5-200 mg hatóanyagot tartalmazhat a megfelelő gyógyszerészetileg közömbös anyagokkal, például laktózzal, kukoricakeményítővel, talkummal, magnéziumsztearáttal együtt. 10 Az I általános képletű vegyületek farmakológiailag elfogadható savaddiciós sóik formájában is beadhatók, ezek ugyanolyan hatékonyak, mint a szabad bázisok. Az I általános képletű vegyületeket, illetve 15 sóikat vagy perorálisan tabletta, szemcse, kapszula vagy drazsé formájában vagy parenterálisan injekció oldatok formájában adhatjuk be. Egy tabletta állhat például 20 mg 2-(4-metill-piperazinil)-5,6-dihidro-4H-ciklopentatiazolból, 70 20 mg kukoricakeményítőből, 5 mg talkumból és 0,1 mg magnéziumsztearátból. Az ismert módon előállítható tabletta két osztóvágattal van ellátva. A következő példákban a hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg, a szobahőmér-25 séklet 20-30 C°, ha más nincs megadva. A használt vákuum, ha más nincs megadva, 8-20 Torr. SO L P élda: 2-(4-Metil-l-piperazinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-cikloheptatiazol 35 5,7 g 2-brómcikloheptanont qs 4,8 g 4-metil-1-píperazinil-tiokarboxamidot 20 ml etanolban 4 órán át vízfürdőn (mintegy 100°) melegítünk. Vákuumban való bepárlás után a maradékot vízben oldjuk, 4 n vizes nátriumhidroxid-oldatot 40 adunk hozzá, és a bázisos 2-(4-metil-l-piperazinil)- ~ 5,6,7,o-tetrahidro-4H-cikloheptatiazolt; éterben oldjuk. Az éteres oldat bepárlása után a bázis éter-petroléter elegyből átkristályosítva 73—74°-on olvad. Etanolos hidrogénkloriddal dihidrokloridot 45 kapunk. Olvadáspontja 245-247°. 2. példa: 50 2-(4-Metil-l-piperazinil)-5,6-dihidro-4H-cikloheptatiazol Az 1. példával analóg módon, azonban 2-brómcikloheptanon helyett egyenértékű mennyi-55 ségű 2-brómciklopentanonból kiindulva 2-(4-metil-l-piperazinil)-5,6-dihidro-4H-ciklopentatiazolt kapunk bázis alakjában. Ez éter-petroléter elegyből átkristályosítva 65°-on olvad. A dihidroklorid etanolból átkristályosítva 240°-on olvad. 60 3. példa: 2-[4-(2-Hidroxietil)-1 -piperazinil]-65 -5,6,7,8-tetrahidro-4H-cikloheptatiazol 3
