164158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-klór-5-szulfamoil-antranilsav származékok előállítására és gyógyszerészeti felhasználására
3 164158 4 A reakciót szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, előnyösen 100 C° alatt, lehetőleg alkalmas oldószerben végezzük, enyhén savas vagy lúgos közegben pH 10 alatt. Ahol kívánatos, 7-10 közötti enyhén alkalikus pH-t állítunk be alkálifémbikarbonát hozzáadásával. A II általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy ismert módszerekkel előállíthatók, pl. 3-szulfamoil-4-klór-6-halogén-benzoesavat egy R2NH 2 aminnal reagáltatva. Az la általános képletű vegyület előállításához valamely II általános képletű kiindulási anyagot vagy annak egy alkálifémsóját reagáltatjuk formaldehid oldattal vagy szabad formaldehid képzésre alkalmas vegyülettel, így paraformaldehiddel és egy Illa általános képletű alkohollal. Ha szükséges, az RtOH alkoholt feleslegben, vagy vízzel keverve alkalmazzuk oldószerként. A fenti la, II és Illa általános képletekben Rj és R2 az I általános képletben megadott jelentésűek. Az la általános képletű vegyületek némelyike jobban állítható elő, ha eltérő Rj gyök alkalmazása mellett egyebekben e képletnek megfelelő más vegyületből indulunk ki. E célból valamely Ic általános képletű vegyületet — melyben R'^ megfelel az I általános képletben megadott Rí gyöknek - fölös mennyiségű Illa általános képletű alkoholban feloldunk, - melyben Rt jelentése az I általános képleténél megadott, azzal azonos, de különbözik az Ic általános képlet R\ gyökének jelentésétől - és az oldatot előnyösen hevítjük. Valamely Ib általános képletű vegyület előállításához valamely II általános képletű kiindulási anyagot vagy annak egy alkálifémsóját formaldehid oldattal vagy paraformaldehiddel és egy Hlb általános képletű merkaptánnal reagáltatjuk, kisszénatomszámú alkohol, például metanol jelenlétében. Feltételezhető, hogy a fenti reakcióban egy IV általános képletű intermedier termék képződik, mely azután az RtSH általános képletű merkaptánnal reagál. A fenti la, II, Hlb és IV általános képletekben Rí és R2 az I általános képletű vegyületek jellemzésénél megadott jelentésű, R6 jelentése pedig kisszénatomszámú alkilcsoport. Valamely Ib általános képletű vegyületet valamely Id általános képletű vegyület és egy IHb általános képletű merkaptán reakciójával is előállíthatunk, előnyösen magasabb hőmérsékleten. A fenti lb, Id és IHb általános képletekben Rt és R 2 az I általános képletnél megadottakkal azonos jelentésű és R,'" az I általános képlet Rt gyökének jellemzésénél megadott jelentésű, Rí és Rí'" pedig azonos vagy különböző jelentésű lehet. Mint fentebb állítottuk, az I általános képletű új vegyületek hasznos diuretikus és szaluretikus hatóanyagok és következésképpen különösen hasznosak ödémák klinikai kezelésére. 10-500 mg-os dózisokban alkalmazhatók. A találmány egyes vegyületeivel patkányokon végzett előzetes vizsgálatok szerint e vegyületek diuretikus aktivitása nagyobb vagy azonos a Furoszemid hatásával és per os lényegesen kevésbé toxikus. így az orális LD50 patkányoknál: N-Furfuril-4-klór-5-(etoximetil-szulfamoil)-5 -antranilsav-6,4 g/testsúly kg N-Furfurfl-4-klór-5-(metoximetil-szulfamoil)-antranilsav-8,9 g/testsúly kg N-Furfuril-4-klór-5-(butoximetil-szulfamoil)-antranilsav-9,8 g/testsúly kg. 10 Ezzel szemben a Furoszemid LDS0 -e 4 g/testsúly kg. A találmány szerinti eljárással előállított néhány vegyületével patkányokon végzett elektro-15 lítvizsgálatok - 50 mg/testsúly kg szer beadása esetén 5 órás exkréciót figyelembevéve - kedvezőbb Na/K arányt mutattak, mint a Furoszemid kezelés esetében. így N-Furfuril-4-klór-5-(pentoximetil-szulfamoü)-antranilsav 5,7-es arányt mutatott 2o a Furoszemid 4,0-es arányával összehasonlítva. N-Furfuril-4-klór-5-(butoximetil-szulfamoil)-antranilsav akut és szubkrónikus diuretikus hatását a Furoszemiddel összehasonlítva lényegében azonos hatás mutatkozik. Ezenfelül a találmány szerinti 25 fent említett vegyületet 21 napon keresztül naponta adva patkányoknak nem jött létre észrevehető toxikus mellékhatás. Vizslákon végzett szubakut 1 hónapos toxicitási kísérletekben 50 mg/testsúly kg orális dó-30 zisokkal (kb. 50-szerese az előrelátható emberi dózisnak) az N-Furfuril-4-klór-5-(butoximetil-szulfamoil)-antranilsav a leghatásosabb, minden toxicitástól mentes diuretikumnak bizonyult. 35 Az I általános képletű új vegyületek mind szabad formájukban, mind fiziológiailag elfogadható fémsóik alakjában aktívak, orális és parenterals alkalmazásban egyaránt. Ezért önmagukban, vagy megfelelő, gyógyszerészetileg elfogadható hor-40 dozókkal keverve alkalmazhatók szilárd vagy folyékony formában, például vízzel, növényi olajokkal, keményítővel, laktózzal, talkummal, vagy segédanyagokkal, pl. stabilizáló, tartósító, nedvesítő vagy emulgeáló anyagokkal. A vegyületek 45 igen előnyösen alkalmazhatók orálisan tabletták vagy drazsék formájában. A találmányt a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy azok oltalmi körét ezekre SO korlátoznánk. 1. példa 55 N-Furfuril-4-klór-5-(metoximetil-szulfamoil)-antranilsav 16,5 g N-furfuril-4-klór-5-szulfamoil-antranilsavat és 5 g nátriumhidrogénkarbonátot feloldunk 33 ml 60 metanol és 7,5 ml vizes formaldehid oldatban és e keveréket 16 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Utána a keveréket szűrjük, a szűrlethez 5 ml jégecetet adunk és a képződött kristályokat szűréssel elválasztjuk, metanollal mossuk és 65 szárítjuk. 14,5 g 163-164 C° olvadáspontú N-fur-2
