164151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dikarbonsav-DI(trijódozott-N-metil-anilid)-ek előállítására
164151 X jelentése az (I) általános képletnél megadott és Hal egy klór- vagy brómatomot jelent, reagáltatunk és R2 -nek a végtermékben megkívánt 5 jelentésétől függően adott esetben az elsődlegesen kapott olyan vegyületeket, melyekben az R2 halogénatomot jelent, elszappanosítjuk, vagy az elsődlegesen kapott vegyületeket rövidszénláncú alkoholokkal az (I) általános képletű észterekké 10 alakítjuk át és/vagy az R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket észterezzük vagy azokat fiziológiailag elviselhető bázisokkal sóikká alakítjuk. Valamely (II) általános képletű savhalogenid, 15 melyben R2 halogénatomot jelent és egy (III) általános képletű dikarbonsav származék reakcióját előnyösen a reakciópartnereknek iners oldószerben kb. 80—150 C° közötti hőmérsékletre való melegítésével végezzük. Iners oldószerekként például a 20 klórbenzol és a toluol említhető meg. Egy (II) általános képletű savnak (melyben R2 egy hidroxilcsoportot jelent) vagy megfelelő észterének ,egy (LI) általános képletű dikarbonsavszármazékkal való reakcióját előnyösen valamely 25 iners oldószerben 60-140 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Iners oldószerként például a dioxán, toluol, dimetilformamid vagy a dimetilacetamid jön számításba. Nem volt várható, hogy valamely (II) általános 30 képletű vegyületnek valamely (III) általános képletű dikarbonsavdihalogeniddel való találmányunk szerinti kondenzációs reakciója igen jó kitermeléssel végezhető el, mivel például az 1 922 606 számú és 1922 613 számú Német Szövetségi 35 Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat szerint ismeretes, hogy az 5-helyzetben szubsztituált 3-amino-2,4,6-trijód-benzoesavakból kiindulva, az analóg reakciók kitermelése lényegesen csekélyebb. Éppen ezért meglepő, hogy a 3-helyzetű amino- 40 csoport monometilezésével a reakciófolyamatra kedvezőbb hatást gyakorolhatunk. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű monometilamino vegyületeket a megfelelő aminovegyületekből állíthatjuk elő form- 45 aldehiddel és kénsawal végzett metilezéssel. A metilezési eljárást a 162 899 lajstrom számú szabadalmi leírás ismerteti. Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, melyekben R2 halogénatomot jelent, a megfelelő 50 olyan (II) általános képletű vegyületből is előállíthatjuk, halogénezéssel, melyekben R2 hidroxilcsoportot jelent. Az új (I) általános képletű vegyületek a röntgenkontrasztanyagok igen értékes árnyékhatást 55 létesítő anyagai és új közbenső termékek árnyékhatást létesítő anyagok előállítására. így az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R2 halogénatomot jelent, savakká szappanosíthatjuk vagy alkoholokkal észterekké alakíthatjuk át. $0 A savak vízoldható fiziológiailag elviselhető sóik alakjában rendkívül jó kontrasztanyagok az uro-, angio- és kolecisztográfia céljára. A sóoldatokat, melyek kis viszkozitásukkal tűnnek ki, intravénás injekcióként adhatók be. A sóoldatok — az 65 alábbi táblázatból kitűnő kis toxicitás mellett - a vérkeringésben semmiféle zavart nem okoznak. Az (I) általános képletű észterek például bronchiográfiás szerként alkalmazhatók. Táblázat Példák: Toxicitás patkányokon vizsgálva LDS0 g/kg i. v. 2. Diglikolsav-di-(3-karboxi-2,4,6--trijód-N-metilanilid) 4,5 3. 3,6,9-Trioxaundekándisav-di<3-karboxi-2,4,6-trijód-N-metilanilid) 3,5 4. Diglikolsav-di-(3-karboxi-5-acetil-aminometil-2,4,6-trijód-N-metilanilid) 13,0 6. Diglikolsav-di-[3-karboxi-5--(N-metil-N-acetilamino)-2,4, 6-trijód-N-metilanilid] 15,0 8. Diglikolsav-di-(3,5-dikarboxi-2,4, 6-trijód-N-metilanilid) 7,5 13. Diglikolsav-di-[3-karboxi-5--(pirrolidinokarbonil)-2,4, 6-trijód-N-metilanilid] 11,0 A találmány a röntgenkontrasztanyagokra is vonatkozik, melyek az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák. 1. példa: 144 g 3-metilamino-2,4,6-trijód-benzoilkloridhidrokloridot (melynek olvadáspontja 249-251 C°, bomlás közben, és melyet 50-55 C° közötti hőmérsékleten 148 g 3-metilamino-2,4,6-trijódbenzoesavból és 595 ml tionilkloridból állítunk elő), 1,4 liter forró klórbenzolban oldunk. Ehhez 35 ml klórbenzolban levő 34,5 g diglikolsavdiklorid oldatát csepegtetjük. Három órás melegítés után, visszafolyó hűtőt alkalmazva, az anyagot szárazra pároljuk és a maradékot tízszeres mennyiségű tetrahidrofuránból átkristályosítjuk, így 125 g (kitermelés az elméletinek 86%-a) diglikolsav-di-(3-klórkarbonil-2,4,6-trijód-N-metilanilid)-et kapunk, melynek olvadáspontja 249-251 C° (bomlik). 2. példa: 50 ml dioxánban levő 35 g 3-metilamino-2,4, 6-trijód-benzoesav oldatához 80 C°-on 20 ml dioxánban levő 6,5 g diglikolsavdikloridot csepegtetünk. 30 perc múlva a reakcióelegyet 95 C°-ra 2
