164144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-OXO-1,2-dihidro-5-azapirimidinnukleozid-vegyületek előállítására

164144 3 4 A reakcióhoz olyan Friedel-Crafts katalizátorok alkalmasak, melyek oldódnak azokban az oldószerekben, melyekben a reakciókat végezzük, ilyen például az óntetraklorid, titántetraklorid, cinkklorid vagy a bórtrifluorid-éterát. A reakciót a szokásos szerves oldószerekben végezhetjük, például metilénkloridban, kloroformban, etilénkloridban, acetonban, dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban, benzolban, toluolban, széndiszulfidban, széntetrakloridban, tetraklóretánban, klórbenzolban, etilacetátban stb. A reakciókat szobahőmérsékleten, magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen 10 és 60 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A reagenseket általában közelítőleg ekvimoláris mennyiségekben használjuk, a pirimidinvegyületet azonban gyakran enyhe feleslegben alkalmazzuk, hogy a cukorkomponensek lehetőleg kvantitative reagáljanak. A szabad nukleozidok előállításához a védőcsoportokat a szokásos módon, például alkoholos ammóniaoldatokkal vagy alkoholátokkal hasítjuk le. Az ammóniával történő reakció során egy adott esetben a triazingyűrű 4-helyzetében álló O-alkilcsoportot aminocsoportra cserélünk ki. Az új eljárásnak a találmány szerinti lefutása váratlan, és igen meglepő, mivel ismert, hogy a leírt jellegű triazinvegyületek mind savas, mind bázikus pH-tartományban igen labilisak. Az új eljárás szerint előállított 2-oxo-l,2-dihidro-5-azapirimidinnukleozidok citotoxikus, vírusellenes, enzimgátló, immunszupresszív, gyulladásgátló és pszoriázis ellenes hatásúak. A találmány tárgya továbbá eljárás olyan la általános képletű vegyületek előállítására, melyekben Y védett cukorgyök. A védett cukorgyökkel rendelkező 2-oxo-l,2-dihidro-5-azapirimidinnukleozidok jó reszorpciós képességük miatt főleg lokális alkalmazásra, oldat, kenőcs vagy zselé alakban alkalmasak. 1. példa: l-(2',3',5'-Tri-0-benzoü-/3-D-ribofuranozü)-2-oxo-4-amino-l ,2-dihidro-5-azapirimidin 5,0 g l-0-acetil-2,3,5-tri-0-benzoil-ribofuranóz (9,92 mmól) 100 ml abszolút diklóretános oldatához a 2-oxo-4-ammo-l,2-dihidro-5-azapirimidin 12,5 mmól bisz-szililvegyületének 18,8 ml abszolút diklóretános oldatát adjuk. Ezután a reakcióelegyhez 1,68 ml (14,4 mmól) SnCl4

20 ml abszolút diklóretános oldatát adjuk, és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a keveréket 200 ml metilénklorid hozzáadása után nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk. A szerves fázisokat kovaföldön szűrjük, melyet előzőleg kevés metilénkloriddal mostunk. Az egyesített szerves oldatokat nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot toluolban oldjuk, és kovaföldön szűrjük, hogy az 5-azacitozint eltávolítsuk. A maradékot az etanolos oldatot kovaföldön szűrve távolítjuk el. Az etanolból a nukleozid színtelen tűs alakban kristályosodik ki. Termelés: 3,85 g (az elméleti 69,8%-a). Op.: 186-187 C°. 2. példa: 1 -(2',3',4

,,6'-Tetra-aacetü-ß-D-glükopiranozil)-2-oxo-4-amino-1,2-dihidro-5 -5-azapirimidin 3,9 g (10 mmól) pentaacetilglükóz 100 ml abszolút diklóretános oldatához a 2-oxo-4-amino-1,2-dihidro-5-azapirirnidin 12,5 mmól bisz-trimetil-10 szilil-vegyületének 18,8 ml abszolút diklóretános oldatát adjuk. 1,68 ml (14,4 mmól) SnCl4

20 ml abszolút diklóretános oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 200 ml metilénkloriddal 15 hígítjuk, és az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. A kiindulási 5-azapirimidin-származékot a maradék etanolos oldatának kovaföldön történő szűrésével távolítjuk el. Aceton-toluol elegyből átkristályosítva a nukleozid színtelen tűkként 20 keletkezik. Termelés: 2,42 g (az elméletinek 54,7%-a). Op.: 210-212 C°. 25 3. példa: l-(2'-Dezoxi-3',5'-di-O-p-toluil-0-D-ribofuranozil)-2-oxo-4-amino-l,2-dihidro-5-azapirimidin 30 3,9 g (10 mmól) 2-dezoxi-3,5-di-0-p-toluil-ribofuranozilklorid 100 ml abszolút diklóretános oldatához a 2-oxc»-4-amino-l,2-dihidro-5-azapirimidin 12,5 mmól bisz-trimetilszilil-vegyületenek 18,8 35 ml abszolút diklóretános oldatát adjuk. 0,84 ml (7,2 mmól) SnCl4 10 ml abszolút diklóretános oldatának hozzáadása után az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután 200 ml metilénkloriddal hígítjuk, és az 1. példában 40 leírtak szerint dolgozzuk fel. A maradékot toluol-aceton elegyben oldva és kovaföldön szűrve távolítjuk el a kiindulási 5-azapirimidin-származékot. Toluolból egy aß-elegy kristályosodik ki, melyet etanolból kristályosítunk át. Termelés: 45 og3-elegy: 3,55 g (az elméleti 76,6%-a). Etilacetátból frakcionáltan kikristályosítva a /3-anomert tisztán nyerjük. Termelés: 1,93 g (az elméleti 41,6%-a). Op.: 196 C°. 4. példa: a) 1 ,-(2',3',4',6'-Tetra-0-acetU-|3-D-55 -glükopiranozü)-2-oxo-4-metoxi-l ,2-dihidro- 5-azapirimidin 3,9 g (10 mmól) pentaacetilglükóz 100 ml abszolút diklóretános oldatához 1,55 g (11 mmól) 60 2,4-dimetoxi-5-azapirimidint adunk. 1,68 g (14,4 mmól) SnCl2

20 ml abszolút diklóretános oldatának hozzáadása után az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 200 ml metilénkloriddal történő hígítás után a reakcióelegyet az 1. 65 példában leírtak szerint feldolgozzuk. 2