164143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 18-metil-5-alfa-H-androsztán-származékok előállítására
5 164143 6 Az így kapott 3a-meziloxi-17|3-acetoxi-18-metil-5(10)-ösztrént (2,5 g: op. 145-146 C°) és 4 g tetraetilammómumformiátot 100 ml abszolút acetonban kb. 16 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alatt. 500 ml benzol hozzáadása után az oldatot vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és szárazra betöményítjük. Maradékként olajat kapunk, amely 30-formiloxi-17j3-acetoxi-18-metil-5(10)-ösztrénből és dién-elegyből áll. Ezt az elegyet 200 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 20 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, majd 30 percen át nitrogén-atmoszférában forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az oldatot felényi térfogatra betöményítjük, jeges vízbe öntjük, a képződött csapadékot szűrjük és metilénkloriddal felvesszük. A vízzel semlegesre mosott és nátriumszulfát fölött szárított metilénkloridos oldatot szárazra pároljuk. A maradékot 250 g kovasavgélen gradiens elúciós kromatográfiával (hexán—20% aceton) komponensekre bontjuk. Ilyen módon további 170-acetoxi-18-metil-5(lO)-ösztrén-30-olt kapunk: op.: 103-104 C°. 300 mg 170-acetoxi-18-metü-5,lOj3-metilén-50-ösztrán-3-ont 1 órán át gőzfürdőn kb. 70 C°-on melegítünk 30 ml ecetsav/koncentrált sósav (3:2) elegyben. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel semlegesre mosott, nátriumszulfát fölött szárított szerves fázist szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 20 ml metanolban oldjuk, 3 ml vizet és 100 mg nátriumkarbonátot adunk hozzá, majd az oldatot 90 percen át nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután felényi térfogatra betöményítjük, jeges vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és végül szárazra pároljuk. A maradékot diizopropiléterből átkristályosítjuk. Ilyen módon 206 mg 17j3-hidroxi-18-metil-4-androsztén-3-ont kapunk, 175/176,5—177,5 C° olvadásponttal: ultraibolya spektrum (metanolban): e24 o = 16 300. 100 mg 17j3-hidroxi-18-metil-4-androsztén-3-ont 16 órán át acetilezünk szobahőmérsékleten 0,4 ml abszolút piridinnel és 0,2 ml ecetsavanhidriddel. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot diizopropiléterből átkristályosítjuk. így 98 mg 17|3-acetoxi-18-metil-4-androsztén-3-ont kapunk, 114—116 C° olvadásponttal: ultraibolya spektrum (metanolban): e24 o = 15 900. 100 mg 17j3-hidroxi-18-metil-4-androsztén-3-ont propionsavanhidriddel észterezünk. Megfelelő feldolgozás után 85 mg 17|3-propioniloxi-18-metil-4-androsztén-3-ont kapunk, 119—120 C° olvadásponttal (diizopropiléterből). Ultraibolya spektrum (metanolban): e2 4o = 15 800. 100 mg 17/3-hidroxi-18-metil-4-androsztén-3-ont oldunk 0,4 ml abszolút piridinben, majd hozzáadunk 0,2 ml n-heptánsavanhidridet. 24 órán át szobahőmérsékleten való állás után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd éterrel extraháljuk. Az elkülönített éteres oldatot egymást követően mossuk 1 n sósav-oldattal, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel, majd nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószer lehajtása után olajként 17|3-heptanoiloxi-18-metil-4-androsztén-3-ont 5 kapunk: ultraibolya spektrum (metanolban): e240 = 15 200. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 10 1. példa: 15 g 170-acetoxi-18-metil-4-androsztén-3-on 200 ml abszolút éteres - abszolút dioxános (1:1) oldatát hozzácsepegtetjük 1500 ml folyékony 15 ammónia és 4,5 g lítium oldatához. —70 C°-on további 30 percen át végzett keverés után 30 perc alatt 30 g szilárd alumíniumkloridot adunk hozzá, amíg a kék szín el nem tűnik, majd az ammóniát ledesztilláljuk. 500 ml éter hozzáadása 20 után az oldatot egymás után 1 n sósav-oldattal, vízzel, vizes nátriumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd nátriumszulfát fölött szárítjuk és szűrés után szárazra pároljuk. A maradékot 500 g kovasavgélen adszorbeáltatjuk és lépcsős kromatog-25 rafálás után (hexán/10% aceton) 19 g 17/3-acetoxi-18-metil-5a-androsztán-3-ont kapunk, amely diizopropiléterből való átkristályosítás után 158,5-159,5 C°-on olvad. 30 2. példa: 1,5 g 17|3-acetoxi-18-metil-5a-androsztán-3-ont oldunk 20 ml metanolban, az oldathoz 3 ml 35 vizet és 1,5 g káliumkarbonátot adunk, és 90 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk nitrogén-atmoszférában. Ezután az elegyet jeges vízbe öntjük, a képződött csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és 60 C°-on vákuumban szárítjuk. Diizo-40 propiléterből való átkristályosítás után 1,02 g 17j3-hidroxi-l 8-metil-5a-androsztán-3-ont kapunk, 171/171,5-172 C° olvadásponttá. 45 3. példa: 305 mg 17/3-hidroxi-18-metil-5a-androsztán-3-ont 1,5 ml abszolút piridinnel és 0,61 ml propionsavanhidriddel 90 percen át gőzfürdőn melegítünk, 50 majd a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. Az elkülönített metilénkloridos oldatot egymást követően 1 n sósavoldattal, vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött 55 szárítjuk, szűrés után szárazra pároljuk, és a maradékot hexán és aceton elegyében átkristályosítjuk. Ily módon 270 mg 170-propioniloxi-18-metil-5a-androsztán-3-ont kapunk 141/141,5-142,5 C° olvadásponttal. 60 4. példa: 100 mg 17j3-hidroxi-18-metil-5a-androsztán-3-ont 65 0,4 ml abszolút piridinben oldunk, majd hozzá-3
