164143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 18-metil-5-alfa-H-androsztán-származékok előállítására
164143 Táblázat A vegyület sorszáma Anyag Dózis mg/állat/nap A szerv súlya (mg/kg/testsúly) Levator ani magfúvás I 17/3-propioniloxi-4-androsztén-3-on (Testosteron-propionat, 1967-es Negwer, 3004) II 17j3-acetoxi-5a-androsztán-3-on (Androstanolon-acetát, Chem. Abstr. 64 3926 0 III 17j3-acetoxi-1 -metil-5a-androszt-1 -én-3-on (Metanolacetát, 1967-es Negwer, 3005) IV 170-acetoxi-l 8-metil-5a-androsztán-3-on V 17j3-acetoxi-18-metil-5a-androszt-l-én-3-on 1,0 55 529 1,0 51 401 1,0 51 371 1,0 51 284 1,0 70 500 készítésben szokásos módszerekkel, előnyösen olajokban, így különösen szezámolajban vagy ricinusolajban oldjuk. Az oldhatóság növelése érdekében kívánt esetben az oldószerekhez még hígítószerek, ill. oldódást elősegítő anyagok, mint pl. benzilbenzoát is adhatók. Az oldatokat ezután steril körülmények között pl. 1-2 ml-es ampullákba 25 A találmány szerinti vegyületek előállításához megfelelő kiindulási anyag — miként már fentebb említettük - a 17|3-hidroxi-18-metil-4-androsztén-3-on és annak 17-észtere. A kiindulási vegyület racém alakja ismert [J. Med. Chem. 10, 446 (1967)]. Ha a találmány szerinti vegyületeket optikailag aktív alakjukban kívánjuk megkapni, előállításuk a megfelelő optikailag aktív kiindulási vegyületből történik, amelyet pl. az alábbi módon állíthatunk elő. 5 g 17-acetoxi-18-metil-5(10>ösztrén-3-ont) op.: 145-146 C°) állítunk elő 3-metoxi-170-acetoxi-18-metil-l,3,5(10),8,14-ösztrapentaénből a 14-es helyzetű kettőskötés katalitikus hidrogénezése, Birch-redukció és ezt követően a megfelelő 3-metoxiA2 ,s (l ° ^nß-acetoxi-vegyülette (op. 136,5-139 C°) való 17j3-acetilezésés 3-enoléter-hasítás útján. Ebből a vegyületből 5 g-ot 50 ml tetrahidrofuránban és 5 ml vízben 30 percen át redukálunk szobahőmérsékleten 0,5 g nátriumbórhidriddel. Ezután a reakcióelegyet gyengén megsavanyítjuk 2n kénsawal, az anyagot jeges vízben kicsapjuk, és a csapadékot leszivatjuk, majd semlegesre mossuk és szárítjuk. A nyers terméket kb. 500 g semleges alumíniumoxidon gradienselúciós kromatográfiával (hexán-20% etilacetát) szétválasztjuk 17/3-acetoxi-l 8-metil-5(lO)-ösztrén-30-ol-ra (hexán és aceton elegyéből végzett egyszeri átkristályosítás után op.: 103-104 C°) és 170-acetoxi-18-metil-5(10)-ösztrén-3a-olra (hexán elegyéből végzett átkristályosítás 103,5-105 C°). 70 ml 1,2-dimetoxietanban oldva 10 g 17/3-60 acetoxi-18-metil-5(10)-ösztrén-3/3-olt hozzácsepegtetünk 50 ml abszolút éter, 10 ml metilénjodid és 10 g réz-cink-pár [E. Le Goff, J. Org. Chem. 29, 2048 (1964)] szuszpenziójához. 2 órán át visszafolyató hűtő alatt desztilláljuk a reakcióelegyet, és aceton után op.: 20 majd 250 ml kloroformmal és 50 ml metanollal hígítjuk, és végül a nem oldódott fémet leszűrjük. A szűrletet vizes ammóniumklorid-oldattal, vizes nátriumtioszulfát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot diizopropÜéterből átkristályosítjuk. Ilyen módon 8,8 g 17j3-acetoxi-18-metil-5,10/3-metilén-5/3-ösztrán-3j3-olt kapunk, 131-131,5 C° olvadásponttal. 25 ml acetonban szobahőmérsékleten 5 percen át oxidálunk 330 mg 17|3-acetoxi-18-metil-5,10j3-metilén-5|3-ösztrán-3j3-olt 0,5 ml Jones-féle oxidáló oldattal (267 g Cr03 és 230 nú tömény kénsav vízzel 1000 ml-re feltöltve). Az elegyet jeges vízbe öntjük, a képződött csapadékot kloroformmal felvesszük, majd az elkülönített szerves fázist vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. Nátriumszulfát fölött végzett szárítás után a kloroformos oldatot szárazra betöményítjük. Ilyen módon 300 mg 17/3-acetoxi-18-metü-5, 10/3-metilén-5|3-ösztrán-3-ont kapunk, 141-144 C° olvadásponttal. Amennyiben a termékek előállításához 17-helyzetű szabad hidroxi-csoporttal rendelkező kiindulási vegyületet kell felhasználni, úgy a 170-acetoxi-18-metil-5,1 Oj3-metilén-5/3-ösztrán-3-on 17/3-acetoxi-csoportját a szokásos módon szappanosítjuk el 170-hidroxi-csoporttá. A közbenső termékként keletkezett 170-acetoxi-18-metil-5(10)-ösztrén-3a-olt még ismert módon átalakíthatjuk 17|3-acetoxi-18-metil-5(10)-ösztrén-3j3-ollá, és így az előállítani kívánt kiindulási vegyület nem megy veszendőbe: 3 g 17j3-acetoxi-18-metil-5(10)-ösztrén-3a-olt 30 ml abszolút piridinben oldunk, és jéghűtés mellett 3 ml metánszulfokloridot adunk hozzá. Az oldatot mintegy 16 órán át 0 C°-on állni hagyjuk, majd jeges vízbe öntjük, 1 órán át keverjük, hozzáadunk 190 ml jéghideg 2n H2 S0 4 -et, és a képződött csapadékot ledesztilláljuk. Vizes mosás után a csapadékot benzolban oldjuk, a vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel semlegesre mosott, majd nátriumszulfát fölött szárított benzolos oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot izopropiléterból átkristályosítjuk. 30 35 40 45 50 55 65
