164142. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2(1H) kinazolinon származékok előállítására

3 164142 4 szobahőmérsékleten vagy melegítés vagy hűtés közben oxidálószerrel kezeljük. Oxidálószerként pl. ózont, hidrogénperoxidot, persavat (pl. perecetsavat, perhangyasavat, perbenzoesavat), krómsavat, permanganátokat (pl. káliumpermanganátot), mangándioxidot stb. alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen az oxidálószertől függően megválasztott iners oldószer jelenlétében végezhetjük el. Oldószerként általában vizet, acetont, széntetrakloridot, ecetsavat, hangyasavat, kénsavat stb. alkalmazhatunk. Amennyiben oxidálószerként ózont alkalmazunk, az indol-vegyületet [azaz 2,3-ozonid-vegyület: olyan (IV) általános képletű vegyület, melyben A+B = (IV) képletű csoport], az imidazolidin-vegyületet [azaz parabánsav-vegyület: olyan (IV) általános képletű vegyület, melyben A = B = karbonil-csoport] vagy keverékeiket kapjuk, a reakció-körülményektől függően. Más oxidálószerek felhasználása esetén általában az imidazolidin-vegyület [azaz a parabánsav-vegyület: olyan (IV) általános képletű vegyület, melyben A = B = karbonil-csoport] képződik. A (IV) általános képletű vegyületek példáiként az alábbi származékokat említjük meg: 3-fenil-5-klór-indol-1,2-dikarbonimid-2,3-ozonid; 3-fenü-indol-l,2-dikarbonimid-2,3-ozonid; 3-(o-klór-fenil)-5-klór-indol-l,2-dikarbonimid-2,3-ozonid; 3-(o-tolil)-6-nitro-indol-1,2-dikarbonimid-2,3-ozonid; 3-(p-bróm-fenil)-5-bróm-indol-l,2-dikarbonimid-2,3-ozonid; 3-fenü-5-nitro-indol-l,2-dikarbonimid-2,3-ozonid; 3-(o-fluor-fenil)-5-trifluormetil-indol-l,2--dikarbonimid-2,3-ozonid; 3-(p-nitro-fenil)-6-metil-indol-1,2-dikarbonimid-2,3-ozonid; 3-metil-5 -klór-indol-1,2-dikarbonimid-2,3-ozonid; 3-etil-5-nitro-indol-l,2-dikarbonimid-2,3-ozonid; 3-izopropil-5-klór-indol-1,2-dikarbonimid-2,3-ozonid; l-(2-benzoil-4-klór-fenil)-parabánsav; 1 -(o-benzoil-fenil)-parabánsav; l-[2-(o-klór-benzoil)-4-klór-fenil]-parabánsav; l-[2-(o-metü-benzoü)-5-nitro-fenil]-parabánsav; l-[2-(p-bróm-benzoil)-4-bróm-fenil]-parabánsav; l-(2-benzoil-4-nitro-fenil)-parabánsav; l-[2-(o-fluor-benzoil)-4-trifluormetil-fenil]-parabánsav; l-[2-(p-nitro-benzoil)-5-tolil]-parabánsav; l-(2-acetil-4-klór-fenil)-parabánsav; l-(2-propanoil-4-nitro-fenil)-parabánsavstb. A harmadik lépésben a (IV) általános képletű vegyületet ciklizáljuk. A gyűrűzárást előnyösen oly módon végezhetjük el, hogy a (IV) általános képletű vegyületet olvadás- vagy bomláspontjára melegítjük, magas forráspontú iners oldószer (pl. dimetilformamid, dimetilszulfoxid, diglim) jelenlétében vagy anélkül. A gyűrűzárást oly módon is elvégezhetjük, hogy a (IV) általános képletű imidazolidin-vegyületet vízzel kezeljük, kívánt esetben sav vagy bázis jelenlétében. Savként pl. ásványi savakat (pl. sósavat, kénsavat, salétromsavat vagy foszforsavat) alkalmazhatunk. Bázisként pl. alkálifémhidroxidokat (pl. nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot), alkálifémkarbonátokat (pl. káliumkarbonátot), alkáliföldfémhidroxidokat (pl. báriumvagy kalciumhidroxidot) vagy ammónium-vegyületeket (pl. ammóniumhidroxidot) használhatunk. Az 5 alkálifémhidroxidok és alkáliföldfémhidroxidok alkalmazása különösen előnyösnek bizonyult. A találmányunk szerinti eljárással pl. az alábbi (I) általános képletű kmazolinon-származékok 10 állíthatók elő: 4-fenil-6-klór-2( 1 H)-kinazolinon: 4-fenil-2(l H)-kinazolinon: 15 4-(o-klór-fenil)-6-klór-2(lH)-kinazolinon: 4-(p-bróm-fenil)-6-bróm-2( 1 H)-kinazolinon: 4-fenil-6-nitro-2( 1 H)-kinazolinon: 4-(o-fluor-fenil)-6-trifluormetil-2(lH)kinazolinon: 20 4-fenil-6-metoxi-2(lH)-kinazolinon: 4-metil-6-klór-2( 1 H)-kinazolinon: 4-etil-6-nitro-2(lH)-kinazolinon: 4-izopropil-6-klór-2( 1 H)-kmazolinon stb. 25 Az (I) általános képletű vegyületek - mint már említettük - ismert antiflogisztikus szerek. A (IV) általános képletű vegyületek új vegyületek és az (I) általános képletű kinazolinon-származékok előállításánál felhasználható közbenső termékek. Megje-30 gyezzük, hogy a (IV) általános képletű vegyületek maguk is hasznos antiflogisztikus szerek és központi idegrendszer depresszánsok. A találmányunk tárgyát képező eljárás előnye, 35 hogy az (I) általános képletű vegyületeket az ismert módszereknél jobb kitermeléssel teszi hozzáférhetővé. így pl. a 4-(o-fluor-fenil)-6-klór-2(lH)-kinazolinon [olyan (I) általános képletű vegyület, melyben Rj jelentése klóratom és R2 40 jelentése o-fluor-fenil-csoport] a találmányunk szerinti eljárással o-fluor-toluolra vonatkoztatva 42,1%-os kitermeléssel, míg a J. Org. Chem. 27, 3781 (1962) és 26, 4489 (1961) irodalmi helyen ismertetett módon eljárva mindössze 6—8%-os 45 kitermeléssel állítható elő. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunk a példákra korlátoznánk. 50 1. példa: 30 g 3-(o-fluor-fenil)-5-klór-indol-2-karbonsav és 60 ml tionilklorid elegyét 2 órán át visszafolyató 55 hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A tionilklorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó savkloridhoz 30 g uretánt adunk, az elegyet keverés közben melegítjük, miközben a melléktermékként képződő etanolt ledesztilláljuk vákuum-60 ban. A reakció befejeződése után az uretán-felesleget vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot éterrel mossuk és szűrjük. 29,6 g 3-(o-fluor-fenil)-5-klórindol-l,2-dikarbonimidet kapunk. A termék acetonos átkristályosítása után 253—254 C°-on olvadó 65 kristályokat képez. 2