164140. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-dihidro-5-fenil 1H 1,4-benzodiazepin-származékok tisztítására

5 164140 6 szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Dymódon maradékként 1,4 g olajszerű terméket kapunk. A széntetrakloridban lefolytatott magmágneses rezonancia színkép-felvétel azt mutatja, hogy a kapott olajszerű termék l-metil-5-fenil-7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint és 1-metil-5-fenil-7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepint tartalmaz 86:14 mennyiségi arányban. Ezt a termék-elegyet 5 ml ecetsavanhidridben oldjuk és az oldatot szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd 30 ml jeges vízzel hígítjuk, tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal semlegesítjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot elkülönítjük és 0,1 n vizes sósavoldattal extraháljuk, a sósavas kivonatot tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal semlegesítjük és újból extraháljuk éterrel. Az éteres kivonatot elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az étert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajszerű maradékot hexánból átkristályosítjuk: ilymódon 1,02 g 1-metil-5-fenil-7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint (az elméleti hozam 75%-a) kapunk, 99,5-101,0 C°-on olvadó kristályos termék alakjában. A terméket n-hexánból egyszer átkristályosítva, 100,0-100,8 C°-on olvadó színtelen tűkristályokat kapunk. (Az átkristályosítás termelési hányada: 91%. 2. példa: 7,1 g nátriumbórhidridet 150 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz 10 C° alatti hőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetjük 39,0 g bórtrifluorid-éterát 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Az elegyhez ezután —8 C° hőmérsékleten, 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 7,12 g l-metil-5-fenil-7-klórl,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 35 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd az elegyet —5 C° hőmérsékleten 5,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez 20 ml vizet, majd 130 ml 13,5%-os vizes sósavoldatot adunk —12C° alatti hőmérsékleten, a diborán feleslegének elbontása céljából. Az elegyet 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük és 130 ml 20%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a reakcióelegyből és a maradékként kapott vizes elegyet 300 ml toluollal extraháljuk. A szerves oldószeres kivonatot elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd a toluolt csökkentett nyomáson részlegesen elpárologtatjuk. A bepárlást addig folytatjuk, míg 60 ml térfogatú toluolos oldatot kapunk, amely l-metil-5-f enil-7-klór-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin és l-metil-5-fenil-7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin elegyét tartalmazza. A dihidro- és tetr'ahidro-benzodiazepin-származék mennyiségi arányát magmágneses rezonancia-színképelemzési módszerrel határoztuk meg és 77:23 arányt találtunk. A fenti módon kapott oldathoz 5 C° alatti hőmérsékleten 5,5 g ecetsavanhidridet adunk és az elegyet 3-5C°-on 15 percig keverjük, majd 20 ml hideg vízzel hígítjuk, 20%-os vizes nátriumhidroxid-5 oldattal semlegesítjük és 50 ml toluollal extraháljuk. A toluolos kivonatot elkülönítjük, vízzel mossuk és 200 ml 0,24 n sósavoldattal extraháljuk. A sósavas kivonatot elkülönítjük, toluollal mossuk, majd 47-50 C° hőmérsékleten, 115 ml 2%-os vizes 10 nátriumhidroxid-oldat 20 perc alatt történő hozzáadása útján semlegesítjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Dymódon 5,0 g 1-metil-5-fenil-7-klór-2,3-dihidro-lH-1,4-benzodiazepint (az elméleti hozam 74%-a) 15 kapunk, amely 96-98 C°-on olvad. Ezt a terméket n-hexánból átkristályosítjuk: az így tisztított termék 100,0-101,0 C°-on olvadó színtelen tűkristályokat képez. (Az átkristályosítás termelési hányada: 87%.) 3. példa: 2,28 g nátriumbórhidridet 30 ml tetrahidrofurán-25 ban szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz +15 C° alatti hőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetjük 13,0g bórtrifluorid-éterát 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd az elegyet szobahőmérsékleten további 1 óra hosszat keverjük. 30 A reakcióelegyhez ezután — 15C° és —13 C° közötti hőmérsékleten, 12 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,63 g 1 -cikiopropilmetil-5-fenil-7-klór-1,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és az elegyet -15 C° 35 hőmérsékleten 23 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet 100 ml jeges vízbe öntjük és 20 ml tömény sósavat adunk hozzá. Az így kapott elegyet 50 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük és tömény vizes 40 ammóniumhidroxid-oldattal semlegesítjük. A tetrahidrofurános réteget elkülönítjük és a vizes réteget éterrel extraháljuk. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett 45 nyomáson elpárologtatjuk: ilymódon 1,6 g olajszerű maradékot kapunk. A termék széntetrakloridban lefolytatott magmágneses rezonancia-analízise azt mutatja, hogy ezt az olajszerű termék l-ciklopropilmetil-5-fenil-7-klór-50 2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint és 1-ciklopropilmetil-5-fenil-7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepint tartalmaz 7:3 mennyiségi arányban. A fenti módon kapott olajszerű terméket 5 ml ecetsavanhidridben oldjuk. Az oldatot szobahőmér-55 sékleten 4 óra hosszat keverjük, majd 20 ml jeges vízzel hígítjuk, tömény vizes ammóniumhidroxidoldattal semlegesítjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres fázist elkülönítjük, 0,1 n vizes sósavoldattal extraháljuk, a vizes kivonatot tömény vizes 60 ammóniumhidroxid-oldattal semlegesítjük, majd éterrel ismét extraháljuk. Az éteres kivonatot vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az étert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékként kapott olajszerű terméket n-hexánból kristá-65 lyosítjuk. Ilymódon 0,78 g l-ciklopropilmetil-5-fe-3