164140. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-dihidro-5-fenil 1H 1,4-benzodiazepin-származékok tisztítására

3 164140 4 A találmány célkitűzése olyan tisztítási eljárás kidolgozása volt, amely lehetővé teszi a fenti ismert tisztítási módok említett hátrányainak a kiküszöbölését. A fenti feladat megoldására folytatott széleskörű kísérleteink során azt találtuk, hogy ha a megfelelő (II) általános képletű benzodiazepin-2-on-származék redukálása útján kapott (I) általános képletű 2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepinszármazékot valamely acilezőszerrel kezeljük, olyan módon, hogy a nyers termékben jelenlevő (III) általános képletű tetrahidro-vegyület a megfelelő (IV) általános képletű acilszármazékká — ahol R\ és X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R3 pedig hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot vagy árucsoportot képvisel — alakuljon át, majd a kapott reakcióterméket valamely savval extraháljuk, akkor a (IV) általános képletű acilvegyület nem oldódik, hanem csupán a kívánt (I) általános képletű 2,3-dihi dro-1 H-l,4-benzodiazepin-származék extrahálódik szelektíven a reakciótermékből. így a kapott savas kivonatból a tiszta (I) általános képletű dihidro-vegyület könnyen elkülöníthető. Ennek az eljárásnak a műszaki előnyei világosan kitűnnek abból, hogy míg a szokásos módon előállított l-metil-5-fenil-7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin (amely nyers termék alakjában 87:13 mennyiségi arányban tartalmazza a kívánt dihidro-származék mellett a szennyező tetrahidroszármazékot) n-hexánból az ismert módon történő többszöri átkristályosításával 52%-os termelési hányaddal kapunk elfogadható tisztaságú, 99,5-101 C° olvadáspontú terméket (a szennyező tetrahidro-származék gyakran előforduló nagyobb mértékű jelenléte esetén a hozam még sokkal rosszabb), addig a találmány szerinti eljárással 75%-os termelési hányaddal kapjuk a fentivel egyező vagy annál nagyobb tisztaságú terméket. A találmány szerinti eljárás során az említett acilezési reakciót valamely acilezőszer, mint ecetsavanhidrid vagy hasonló alkánsavanhidridek, vagy valamely acilhalogenid alkalmazásával, valamely a reakció szempontjából közömbös oldószer, például tetrahidrofurán vagy más hasonló éter, vagy pedig benzol, toluol vagy más hasonló szénhidrogén jelenlétében vagy oldószer alkalmazása nélkül, továbbá valamely savlekötőszerként szereplő szerves tercier bázis jelenlétében vagy enélkül folytathatjuk le. Az acilezési reakció lefolytatása során a reakcióhőmérsékletnek nincs döntő jelentősége az eljárás sikere szempontjából: szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten, vagy pedig az alkalmazott oldószer forráspontjáig menő melegítéssel egyaránt eredményesen dolgozhatunk. Az acilezési reakció befejeződése után az (I) általános képletű 2,3-dihi dro-lH-1,4-benzodiazepinszármazékot valamely savval extraháljuk a reakcióelegyből. Ha az acilezési reakciót oldószer alkalmazása nélkül folytatjuk le, akkor az extrakció előtt előnyösen valamely alkalmas oldószert adunk az extrahálandó reakciótermékhez, míg ha a reakcióelegy folyékony halmazállapotú, és savas kémhatású, akkor az extrakciót megelőzően a reakcióelegyet előnyösen semlegesítjük. Oldószerként erre az utóbb említett célra például szénhidrogének, mint benzol, toluol vagy xilol, továbbá közönséges szerves oldószerek, mint éterek, kloroform vagy ecetsav egyaránt alkalmaz-5 hatók. Savként az extrahálásra előnyösen valamely ásványi savat, mint sósavat vagy kénsavat használunk, célszerűen 5%-os vagy ennél kisebb koncentrációban. A fenti módon kapott savas kivonatot azután 10 semlegesítjük és így nagy tisztasági fokban kapjuk a kívánt 2-3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin-származékot, tehát a tisztított (I) általános képletű terméket. A találmány szerinti eljárással tisztított (I) 15 általános képletű 2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepinszármazékok a szokásos módszerekkel alakíthatók át savval képezett addíciós sóvá: erre a célra szervetlen vagy szerves savak, mint sósav, kénsav, foszforsav, borostyánkősav, ecetsav, maleinsav, 20 fumársav vagy borkősav alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással például az alábbi 2,3-dihidro-lH-benzodiazepin-származékok tisztíthatók jó eredménnyel: 25 l-metil-5-fenil-7-klór-2,3-dihidro-JH-l,4--benzodiazepin, l-etil-5-fenil-7-klór-2,3-dihidro-1 H-l ,4--benzodiazepin, l-ciklopropilmetil-5-fenil-7-klór-2,3-30 -dihidro-lH-l,4-benzodiazepin, l-metil-7-nitro-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-l ,4--benzodiazepin, l-ciklobutilmetil-5-fenil-7-nitro-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin. 35 A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik: megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincsen ezekre a példákra 40 korlátozva. 1. példa: 45 2,28 g nátriumbórhidridet 35 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz keverés közben hozzácsepegtetjük 13,0 g bórtrifluorid-éterát 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát: ezt a hozzácsepegtetést -10 C° alatti hőmérsékleten 50 folytatjuk le, majd a hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük. A reakcióelegyhez azután cseppenként hozzáadjuk —15C° és -12,5 C° közötti hőmérsékleten 1,43 g l-metil-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-ben-55 zodiazepin-2-on 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, olyan. ütemben, hogy ez a hozzáadás 5 perc alatt fejeződjék be: ezután a reakcióelegyet —15C° hőmérsékleten 22 óra hosszat keverjük. Az ' így kapott reakcióelegyet beleöntjük 100 ml jeges 60 vízbe, majd 20 ml tömény sósavat adunk az elegyhez. Ezt az elegyet azután azután 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük és tömény ammóniumhidroxid-oldattal semlegesítjük. A tetrahidrofurános fázist elkülönít-65 jük, a vizes fázist pedig éterrel extraháljuk. A 2